Functionele en oncologische uitkomsten van salvage cryochirurgie voor lokaal recidief prostaatcarcinoom na radiotherapie

Voor de uitvoering van het onderzoek is toestemming verkregen van de institutionele medisch-ethische toetsingscommissie.

De uitkomsten van sCC na EBRT (met of zonder (neo)adjuvante ADT) of brachytherapie werden retrospectief geanalyseerd. In ons centrum kwamen alleen patiënten met een lokaal rrPCa en zonder lymfekliermetastasen of metastasen op afstand, een lange PSA-verdubbelingstijd (> 6–12 maanden) en een levensverwachting van > 10 jaar geacht in aanmerking voor sCC.

Alle patiënten hadden een biochemisch recidief (BR) overeenkomstig de Phoenix-definitie (PSA-nadir +2 ng/ml), alsook een lokaal recidief, hetgeen was vastgesteld via biopsie voorafgaand aan de sCC. De biopsie voorafgaand aan de sCC vond plaats door middel van systematisch transrectale echografiegeleide (TRUS), of cognitieve MRI-geleide (random + targeted) biopsie of door middel van MRI/TRUS-fusiebiopsie. Sampling van de vesicula seminalis werd uitgevoerd wanneer er op beeldvorming die aan de sCC voorafging, verdachte laesies op beeldvorming te zien waren. Systemische ziekte werd uitgesloten met behulp van botscintigrafie, CT-scan, multiparametrische MRI (mpMRI) en meer recent ook met behulp van PSMA PET/CT. Ook patiënten met (neo)adjuvante ADT ten tijde van primaire radiotherapie werden geïncludeerd. Eventuele ADT werd minimaal drie maanden voor de sCC gestaakt. De sCC-behandelingen werden door een enkele operateur uitgevoerd hetzij onder algehele, hetzij met spinale anesthesie. De 1,47 mm 17‑G IceSeed®- (bij een prostaatlengte van < 35 mm) of de IceRod®-naalden (bij een prostaatlengte van > 35 mm) (Galil Medical Inc., St Paul, MN, USA) werden TRUS-geleid transperineaal ingebracht in de prostaat. Op indicatie werden twee cryonaalden ingebracht in de rectumwand voor actieve opwarming. In de prostaat en in de rectumwand werden thermosensoren geplaatst. Er werd een transurethrale verwarmingskatheter geplaatst nadat perforatie van de urethra was uitgesloten met behulp van urethrocystoscopie. Vervolgens werden twee vriescycli met argon/heliumgas uitgevoerd met als doeltemperatuur ≤ −40 °C (fig. 1). Tijdens de ingreep werden de dimensie en contouren van de ijsballen beoordeeld met TRUS. Afhankelijk van de grootte en locatie van de tumor werd er gekozen voor behandeling van de hele prostaat of voor hemi-ablatie. Peroperatief werd er een suprapubische katheter (incidenteel een transurethrale katheter) geplaatst en 7–14 dagen in situ gelaten. Patiënten werden de volgende dag ontslagen. Ciprofloxacine, tamsulosine en macrogol werden voorgeschreven voor respectievelijk twee, vier tot zes en zes weken.

Variabelen die werden meegenomen in de analyse waren: leeftijd, primaire behandeling, initiële PSA-waarde, initieel klinische T‑stadium, initiële Gleason-score, D’Amico risicogroep, interval tot sCC, pre-sCC PSA-waarde, pre-sCC prostaatvolume, pre-sCC PSA-dichtheid (PSAD), pre-sCC Gleason-score, pre-sCC beeldvorming (MRI en PSMA PET/CT), pre-sCC PSA-nadir, en interval tot PSA-nadir [4].

Complicaties werden gescoord met het Clavien-Dindosysteem [5]. Postoperatief werd de PSA-waarde iedere drie tot zes maanden bepaald. Functionele door de patiënt gerapporteerde uitkomsten werden gescoord op verschillende tijdsintervallen (na 12 maanden of bij de laatste follow-up wanneer deze < 12 maanden bedroeg). Urine-incontinentie (UI) werd gedefinieerd als het gebruik van > 1 pad/24 uur. Erectiele disfunctie (ED) werd gedefinieerd als tumescentie die insufficiënt is voor geslachtsgemeenschap. De duur van de follow-up werd berekend vanaf de datum van sCC tot de laatste follow-up of overlijden. De primaire uitkomst was biochemical recurrence-free survival (BRFS) volgens de Phoenix-definitie. De secundaire uitkomsten waren biochemical recurrence (BR) gedefinieerd als pre-sCC PSA > 0,5 ng/ml, overall survival (OS), metastasis-free survival (MFS), en ADT-free survival. Voor analyse van laatstgenoemde overleving werd het feitelijke startmoment van ADT als inclusiecriterium gehanteerd, waardoor patiënten met een BR die op dat moment nog niet begonnen waren aan ADT, geëxcludeerd werden. Initieel werd bij een oplopend PSA (korte PSA-verdubbelingstijd; < 4–6 maanden) herstadiëring verricht met behulp van MRI, CT en/of botscintigrafie. Meer recent werd hiervoor PSMA PET/CT gebruikt. Biopsie na de behandeling vond in slechts een enkel geval plaats, zoals bij significante PSA-stijging (korte PSA-verdubbelingstijd) en/of bij een verdenking op recidiefziekte op basis van beeldvorming.

In totaal vond retrospectieve analyse plaats van 169 opeenvolgende rrPCa-patiënten (gemiddelde leeftijd 67,8 ± 5,7 jaar; mediaan pre-sCC PSA 5,5 ng/ml (IQR = 3,5–9,1)) die allen tussen mei 2006 en juni 2018 waren behandeld met sCC. In tab. 1 staat een samenvatting van de patiëntkarakteristieken. De mediane tijd van primaire behandeling tot sCC was 7 jaar (IQR = 5–9). Pre-sCC PSA-nadir ≤ 0,1 ng/ml werd bereikt bij 65 patiënten (38%); 28 (17%) patiënten hadden een PSA-nadir van 0,1–0,5 ng/ml en 76 patiënten (45%) hadden een PSA-nadir > 0,5 ng/ml. Mediane follow-up was 36 maanden (IQR = 18–66) met een minimum follow-up van vijf jaar bij 54 patiënten (tab. 2).

Bij een mediane follow-up van 36 maanden (IQR = 18–66) was de MFS 72% (95%-BI = 65–80) (fig. 4). De MFS na vijf en acht jaar was respectievelijk 57% (95%-BI = 48–67) en 52% (95%-BI = 42–64). De mediane MFS was 104 maanden (95%-BI: 54 – niet bereikt). Zie tab. 2 voor de resultaten van de Cox-regressieanalyse. Bij multivariabele analyse was er een associatie tussen MFS en de initiële behandeling ten gunste van EBRT zonder ADT versus EBRT met ADT (p < 0,001), een langer tijdsinterval van initiële behandeling tot sCC (p = 0,007), een hogere pre-sCC PSA-dichtheid (p = 0,05), het gebruik van pre-sCC PSMA PET/CT (p < 0,001), een hogere pre-sCC Gleason-score (7 versus ≤ 6) (p = 0,04) en een lager pre-sCC PSA-nadir (p < 0,001).

Na sCC werd bij 43 (25%) patiënten gestart met ADT; 36 van deze patiënten hadden een BR (volgens de Phoenix-criteria). Van de 65 patiënten met een BR begonnen er 36 (55%) met ADT en 29 (45%) niet. Van de 104 patiënten zonder BR, hadden er 7 (6,7%) ADT en 97 (93%) niet. Deze patiënten zonder BR volgens de Phoenix-criteria (maar met BR volgens PSA > 0,5 ng/ml) vertoonden echter een snelle toename van PSA (dit is: een korte verdubbelingstijd) en beeldvorming was verdacht voor recidief.

Bij een mediane follow-up van 36 maanden (IQR = 18–66) was de ADT-vrije overleving 80% (95%-BI = 73–87). Van degenen die met ADT begonnen, was de mediane tijd waarop met ADT werd gestart 26 maanden (IQR = 15–41). ADT-vrije overleving na vijf en acht jaar was respectievelijk 70% (95%-BI = 62–79) en 57% (95%-BI = 47–70). Patiënten met en zonder een pre-sCC PSA-nadir ≤ 0,1 ng/ml hadden een ADT-vrije overleving van 5 jaar van respectievelijk 81% (95%-BI = 70–94) en 62% (95%-BI = 52–75; log rank: p < 0,01). Zie tab. 3 voor resultaten van de Cox proportional hazards regressieanalyse. Bij multivariabele analyse waren de pre-sCC PSA-nadir (p < 0,001), de leeftijd (p = 0,009) en de primaire behandeling ten gunste van EBRT zonder (neo)adjuvante ADT versus EBRT met (neo)adjuvante ADT (p = 0,01) geassocieerd met ADT-vrije overleving.

Met regressiemodellen waarin de initiële Gleason-score en het T‑stadium in plaats van de D’Amico-risicogroepen waren opgenomen, leidden deze risicofactoren niet tot significante uitkomsten.

Na sCC ondergingen 21 (12%) patiënten een biopsie, die alle positief waren. 12/21 (57%) patiënten die een biopsie ondergingen, hadden een BR volgens de Phoenix-criteria. Alle biopsiepatiënten hadden een PSA > 0,5 ng/ml (secundaire uitkomst).

Bij alle patiënten waren de pre-sCC continentiestatus en de pre-sCC erectiefunctie bekend. 13/169 (7,7%) patiënten hadden enige vorm van pre-existente urine-incontinentie en bij 29/156 patiënten (19%) ontstond new-onset urine-incontinentie, waarvan 10 (6,4%) twee tot drie pads/24 uur en 19 (12%) patiënten > drie pads/24 uur nodig hadden. De cumulatieve incidentie van urine-incontinentie nam in de loop van de tijd af (fig. 5a).

Negen patiënten (5,3%) ontwikkelden een persisterende recto-urethrale of rectovesicale fistel, twee patiënten (1,2%) hadden een cutane fistel en twee (1,2%) patiënten hadden beide, allen < 24 maanden na sCC (mediaan 6 maanden, IQR = 3–9) (tab. 2). De cumulatieve incidentie van fistels nam in de loop van de tijd af (fig. 5b). Daarnaast werd er geen significant verschil in persisterende fistelvorming tussen de twee behandelgroepen gevonden (van de patiënten na brachytherapie ontwikkelde 3,2% (1/31) een fistel, versus 7,2% (10/138) van de patiënten na EBRT, p = 0,41). Van de 11 patiënten met een persisterende urinaire fistel, kregen er twee een colostoma en nefrostomiekatheters, twee kregen een suprapubische katheter als eindoplossing, vijf ondergingen een cystoprostatectomie met een Bricker-deviatie en twee ondergingen een gracilisplastiek om de fistel te corrigeren.

154 patiënten (91%) ondergingen sCC van de volledige prostaat en 15 patiënten (8,9%) hemi-ablatie op basis van pre-sCC beeldvorming en biopsie. Er werd geen significant verschil tussen de groepen gezien voor het ontstaan van fistels (resp. 6,5% vs. 6,7%; p = 0,98), new-onset ED (resp. 33% vs. 40%; p = 0,59) of van new-onset UI (resp. 19% vs. 0,0%; p = 0,07).

Spiess et al. [12] hebben een pre-behandelingsnomogram ontwikkeld voor de selectie van sCC-patiënten dat is gebaseerd op PSA, Gleason-score en klinisch stadium bij initiële diagnose, waarmee de kans op BR in een multi-institutionele analyse van 797 patiënten kon worden voorspeld. Ook andere studies tonen het belang aan van verschillende parameters ten tijde van de initiële diagnose respectievelijk pre-sCC voor het voorspellen van BRFS [7, 13]. Significant voorspellende factoren voor BRFS in onze studie waren de PSA-waarde bij initiële diagnose, het type van de initiële behandeling, de leeftijd, het interval tussen de initiële behandeling en sCC en post-sCC PSA-nadir. We hebben ook bevestigd dat patiënten met een pre-sCC PSA-waarde van > 10 ng/ml slechtere uitkomsten hebben dan patiënten met een PSA-waarde van < 10 ng/ml [14‐16]. Deze bevinding benadrukt het belang van tijdige diagnose van patiënten met rrPCa.

Patiënten die eerder met ADT zijn behandeld, worden vaak geëxcludeerd voor sCC [14]. Li et al. [17] toonden aan dat patiënten met pre-sCC ADT een inferieure 5‑jaars-BRFS hadden (Phoenix-definitie) in vergelijking met ADT-naïeve patiënten (64% vs. 39%; p < 0,0001). Dit werd ook waargenomen in onze studie. Hoewel, evenals in andere studies, post-sCC PSA-nadir een sterke voorspeller van BRFS was, is deze parameter niet bruikbaar gebleken voor patiëntselectie; deze nadir kan echter de follow-up ondersteunen als aanwijzing voor het intensiveren van ADT-monitoring en/of het starten met ADT [13, 18].

Oncologische uitkomsten van salvagetherapie worden bepaald door het risicoprofiel van de patiënt, definities van BR en de duur van follow-up. Volgens de aanbevelingen van de AUA Best Practice Statement zijn de oncologische uitkomsten na sCC gebaseerd op de afwezigheid van persisterende ziekte bij biopsie of een PSA-waarde van < 0,5 ng/ml [19]. Wij hebben geen routinematige post-sCC-biopsie uitgevoerd om invasieve procedures te voorkomen en gebruikten BRFS als een surrogaateindpunt, zoals in veel andere studies. Jammer genoeg worden in de diverse studies verschillende definities van BRFS gebruikt, wat het lastig maakt om de data onderling te vergelijken. Het meest gebruikte eindpunt voor sCC is de Phoenix-definitie (PSA-nadir +2 ng/ml), oorspronkelijk ontwikkeld door de Radiation Therapy Oncology (RTOG)-American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) Phoenix Consensus Conference met als doel rrPCa te definiëren [20]. Omdat de mechanismen van celdood na RT en cryochirurgie echter verschillen, kan het zijn dat deze definitie strikt genomen niet valide is voor toepassing op sCC. PSA-cut-offwaarden < 0,5 ng/ml of < 1,0 ng/ml zijn mogelijk betere parameters om BRFS na sCC mee te definiëren, omdat verschillende studies suggereren dat deze cut-offwaarden de beste objectieve voorspellers zijn voor biochemische controle [13, 15, 18]. Daarom is in deze studie als secundaire uitkomstmaat BRFS ook geanalyseerd met toepassing van een cut-off van > 0,5 ng/ml.

In hedendaagse sCC-studies varieert de BRFS tussen de 20 en 87,4%. [14] Pisters et al. [16] definieerden een BR als een PSA-nadir van > 0,4 ng/ml of elke PSA-stijging na het bereiken van deze waarde en vonden op grond van deze definitie een 5‑jaars-BRFS van 21%. Wordt echter de Phoenix-definitie gebruikt, dan varieert de 5‑jaars-BRFS tussen de 45 en 64%. Deze percentages zijn vergelijkbaar met onze resultaten (BRFS van 52%) en komen overeen met de bevindingen in de literatuur na salvage prostatectomie [7, 13, 16, 17], HIFU (5-jaars-BRFS 52,72% (95%-BI = 42,66–62,56)) en HDR brachytherapie (5-jaars-BRFS 60% (95%-BI = 52–67)) [21].

Voor het betrouwbaar informeren van patiënten over de oncologische uitkomsten van sCC schieten surrogaat eindpunten zoals BRFS-percentages tekort, terwijl tegelijkertijd het bereiken van eindpunten zoals OS of ziektespecifieke overleving te lang duurt. Zeker bij de ouder wordende patiënt hoeft een stijgende PSA-waarde niet klinisch-relevant te zijn. Omdat ADT is geassocieerd met cardiovasculaire morbiditeit en een verminderde kwaliteit van leven, kan het succesvol uitstellen van ADT na sCC ook beschouwd worden als een gewenste uitkomst [22]. In ons huidige cohort wordt deze gedachte ondersteund door de observatie dat op verschillende tijdspunten de ADT-vrije overleving groter is dan MFS. Dit kan verklaard worden door het feit dat er bij oudere asymptomatische patiënten met comorbiditeit watchful waiting is toegepast in plaats van dat met ADT is gestart. Onze data laten zien dat bij ongeveer 75% van de patiënten ADT vermeden kan worden. De 5‑jaars-ADT-vrije overleving was 70%, wat overeenkomt met eerder gepubliceerde data [7, 23].

Salvageprocedures worden geassocieerd met een hogere morbiditeit dan primaire behandelingen [24]. In een eerdere studie trad na sCC bij 73% van de patiënten UI op, maar met de derdegeneratie-sCC zijn de complicaties afgenomen [11, 16]. Toch blijven bedenkingen over toxiciteit en met name UI en fistelvorming belemmerende factoren.

In onze huidige studie kwam nieuw ontstane UI voor bij 19% van de patiënten. Recente studies beschrijven UI bij 12–48% van de patiënten, afhankelijk van de definitie van UI. Ter vergelijking: salvage prostatectomie leidt in 30–72% van de gevallen tot UI [14]. Sfincterbeschadiging is gerelateerd aan de lengte van de ijsbal, en die lengte is weer afhankelijk van het soort cryonaald dat gebruikt wordt. Deze lengte kan tijdens de procedure niet worden aangepast. Daardoor kan sfincterschade alleen worden geminimaliseerd door de positie van de naald te veranderen en/of de vriestijd te verkorten.

Na sCC heeft een groot aantal patiënten ED (60–100%), maar veel patiënten hadden pre-existente ED als gevolg van de eerder ondergane radiotherapie, zoals ook blijkt uit onze huidige studie [14]. Nieuw ontstane ED na sCC herstelt slechts bij een enkele patiënt. De ernstigste complicatie na sCC is fistelvorming, wat ernstige morbiditeit tot gevolg kan hebben. Dat bij ons sprake was van onmiskenbaar hoge percentages fistelvorming heeft mogelijk een aantal redenen. Allereerst, kwam fistelvorming minder vaak voor nadat de procedure al langere tijd door de operateur werd verricht, wat suggestief is voor een leercurve van de procedure. In dit verband is het opmerkelijk dat Cohen [25] beschreef dat de meeste fistels ontstaan bij de eerste 25 patiënten die behandeld werden met sCC. Het uitvoeren van sCC vereist een voorzichtig balanceren tussen veiligheid en effectiviteit. Te veel focus op effectiviteit brengt de veiligheid in gevaar en omgekeerd kan het focussen op veiligheid de oncologische uitkomst in negatieve zin beïnvloeden. Met goede oncologische uitkomsten voor ogen vond bij een aantal patiënten het bevriezen mogelijk te agressief plaats, met name in het geval van grote tumoren, waarbij de ijsbal zich uitbreidde tot buiten het prostaatkapsel. Het hoge risico op toxiciteit heeft geleid tot een strengere patiëntselectie en minder agressief bevriezen. Daarnaast zijn er ook maatregelen genomen om het risico van rectumschade te minimaliseren door extra naalden in de rectumwand te plaatsen voor active warming [26, 27]. Daarnaast kan het risico op fistelvorming zijn verminderd doordat de techniek die bij radiotherapie wordt gebruikt, is verbeterd en de doseringen zijn aangepast.

Als laatste de follow-up: wij hebben ervaren dat het uitdagend is om goede follow-up te bereiken bij alle patiënten, vooral wanneer ze terugkeren naar hun verwijzende centra. Het is dus niet ondenkbaar dat er in meerdere studies, door ontbrekende follow-updata, sprake is van onderrapportage van data over toxiciteit.

Focale/hemi-ablatie heeft als doel het risico van ernstige toxiciteit te verminderen doordat deze benadering alleen op de tumor zelf is gericht. Het sparen van blootstelling aan bevriezing van het omliggende gezonde weefsel kan zowel de oncologische als de functionele uitkomsten beïnvloeden. Vooral recent is er toenemende interesse in deze benadering. Studies die de uitkomsten van focale sCC/hemi-ablatie onderzoeken, suggereren een 5‑jaars-BRFS die vergelijkbaar is met de uitkomsten van studies die het behandelen van de hele prostaat onderzoeken (ca. 50%) [17, 28, 29]. Het is echter nog niet aangetoond dat focale sCC is geassocieerd met een significante verbetering van de morbiditeitspercentages [17, 28, 29]. Grotere studies met langere follow-upduur zijn nodig om de rol van focale salvagetherapie te verduidelijken.

In onze studie is er alleen hemi-ablatie uitgevoerd bij patiënten met gunstige klinische karakteristieken, maar deze groep was relatief klein. Om deze reden zijn de data van whole gland en hemi-ablatie gecombineerd. Toch hebben we de functionele en oncologische resultaten van patiënten die hemi-ablatie ondergingen apart beschreven. Hoewel niet statistisch-significant, ontstond behandelingsgerelateerde nieuw-ontstane UI minder vaak bij partiële ablatie vergeleken dan bij whole-gland-ablatie. We vonden geen significante fistelvorming en nieuw-ontstane ED tussen beide groepen. Echter, het aantal patiënten dat partiële ablatie onderging, was gering (n = 15). Mogelijk zullen analyses van toekomstige studies met grotere patiëntcohorten betere uitkomsten laten zien.

Goede patiëntselectie is zeer belangrijk wanneer hemi-ablatie wordt toegepast en grote voorzichtigheid is geboden, omdat er sprake kan zijn van occulte multifocaliteit. In onze studie werden MRI (en meer recent PSMA PET/CT) gebruikt om rrPCa te detecteren en te lokaliseren. Ondanks de hoge negatief-voorspellende waarden op mpMRI voor de detectie van lokale recidieven, kan beeldvorming tumoren hebben gemist [30]. Daarom werden alleen patiënten met unilaterale laagvolumerecidieven op de mpMRI (en meer recent ook op PSMA PET/CT)-scans, samen met negatieve contralaterale biopsies geschikt geacht voor hemi-ablatie.