Het effect van een gereduceerde dosis enzalutamide op bijwerkingen bij kwetsbare patiënten met prostaatkanker

De introductie van tweedegeneratie-antiandrogenen heeft de progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) van patiënten met prostaatkanker aanzienlijk verbeterd. Enzalutamide behoort tot deze groep tweedegeneratie-antiandrogenen en wordt in Nederland toegepast bij de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) en gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC) [1‐4].

Hoewel enzalutamide over het algemeen goed wordt verdragen, kent het ook specifieke bijwerkingen die samenhangen met het centrale zenuwstelsel, zoals vermoeidheid, cognitieve achteruitgang en depressie, die een grote impact kunnen hebben op de kwaliteit van leven [5‐7]. Vermoeidheid is de meest voorkomende bijwerking, die bij ongeveer 35% van de patiënten optreedt. Daarnaast worden cognitieve achteruitgang en depressie gemeld [7‐10]. Met name ouderen zijn vatbaar voor deze bijwerkingen. Bij 23% van de ouderen is een dosisverlaging noodzakelijk vanwege ernstige vermoeidheid of cognitieve bijwerkingen [7, 11].

Vermoeidheid is een dosisafhankelijke bijwerking van enzalutamide [12]. Doseringen van ≥ 240 mg per dag werden niet verdragen vanwege de hoge frequentie van ernstige vermoeidheid. De geregistreerde dosering van enzalutamide betreft daarom 1 dd 160 mg [12]. Bij deze dosering was de prostaatspecifiek antigeen (PSA)-respons echter slechts marginaal hoger dan bij gebruik van 1 dd 60 mg. Bovendien werd in het fase-I-onderzoek al maximale androgeenreceptorremming gezien vanaf een bloedconcentratie van 5 mg/L, wat overeenkomt met een dosering van 1 dd 80 mg [12]. Tot slot werd in een registratieonderzoek van enzalutamide geen blootstellingseffectrelatie waargenomen bij de geregistreerde dosis [13]. Dit suggereert dat patiënten met de huidige dosering van 1 dd 160 mg een hogere dosis krijgen dan nodig is voor de effectiviteit.

Omdat een lagere dosis al tot een goede respons kan leiden en bijwerkingen dosisafhankelijk zijn, zou een gereduceerde dosis het evenwicht tussen effectiviteit en veiligheid kunnen verbeteren. In dit onderzoek werd gekeken of een gereduceerde dosis enzalutamide (1 dd 120 mg) leidt tot minder vermoeidheid, cognitieve bijwerkingen en depressieve symptomen ten opzichte van de standaarddosis enzalutamide (1 dd 160 mg) bij kwetsbare patiënten met prostaatkanker.

Dit open-label, gerandomiseerde klinische onderzoek werd uitgevoerd met kwetsbare patiënten die gingen starten met enzalutamide voor behandeling van prostaatkanker. Kwetsbaar werd gedefinieerd als ≤ 14 punten op de Geriatric 8 (G8)-beoordelingsschaal en een of meer bijwerkingen die betrekking hebben op het centrale zenuwstelsel volgens de Common Toxicity Criteria Adverse Events (CTCAE), versie 4.0 [14, 15]. Patiënten werden een-op-een gerandomiseerd tussen de standaard en gereduceerde dosis, die zij gedurende hun behandeling kregen.

Het primaire eindpunt was het verschil in vermoeidheid tussen patiënten die behandeld werden met de gereduceerde dosis en patiënten die behandeld werden met de standaarddosis. Secundaire eindpunten waren veranderingen in vermoeidheid over tijd binnen patiënten, verschillen tussen beide behandelgroepen en veranderingen over tijd binnen patiënten in cognitieve bijwerkingen en depressieve symptomen. De bijwerkingen werden gemeten met gevalideerde vragenlijsten voor de start van enzalutamide, en na zes weken, twaalf weken en 24 weken. Voor vermoeidheid werd de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale (FACIT-Fatigue) versie 4 gebruikt, voor cognitieve bijwerkingen de Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) versie 3 en voor depressieve symptomen de Geriatric Depression Scale-Short Form (GDS-15) [16‐18]. Hogere scores betekenen minder symptomen voor de FACIT-Fatigue en FACT-Cog, terwijl ze meer symptomen betekenen voor de GDS-15. Het minimaal klinisch belangrijke verschil (MCID) betrof 3 punten verandering voor de FACIT-Fatigue, 7 punten voor de FACT-Cog en 2 punten voor de GDS-15, wat gebaseerd was op eerdere onderzoeken [19‐24]. Het effect van een gereduceerde versus normale dosering enzalutamide over de tijd op de bijwerkingen werd geanalyseerd volgens een intention-to-treatanalyse met een lineair mixed-effects model.

PSA-respons binnen 24 weken (≥ 50% afname ten opzichte van de uitgangswaarde), PFS en OS zijn voor beide doseergroepen beschreven. De analyses werden uitgevoerd op basis van de toegewezen dosis, ongeacht wijzigingen in dosering tijdens de behandeling.

Tussen juli 2019 en februari 2023 werden 57 patiënten geïncludeerd. Van hen hadden er 52 de vragenlijsten ten minste op baseline en zes weken ingevuld, waarmee ze evalueerbaar waren voor de analyse van bijwerkingen (fig. 1). Achtenveertig patiënten kregen enzalutamide voor mCRPC versus vier patiënten voor mHSPC (tab. 1).

Dit onderzoek toont aan dat het starten van enzalutamide in een gereduceerde dosis van 1 dd 120 mg leidt tot minder vermoeidheid bij kwetsbare patiënten met prostaatkanker. Daarnaast nemen cognitieve bijwerkingen en depressieve symptomen toe onder behandeling van enzalutamide met de standaarddosering, maar blijven ze stabiel bij behandeling met de gereduceerde dosis. Er werden exploratief geen verschillen waargenomen in effectiviteit.