M47 NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid

Een werkgroep van de European Academy of Allergy and Clinical Immunology heeft in 2001 de terminologie voor allergie en verwante aandoeningen herzien [Gerth van Wijk 2002]. ‘Overgevoeligheid’ wordt gebruikt als overkoepelende term. Daaronder vallen niet alleen alle vormen van allergische reacties, maar ook controversiële onderwerpen zoals bijwerkingen van voedsel en additieven en psychologische reacties.

Bij jonge kinderen kunnen ouders terughoudend worden met het geven van bijvoeding omdat ze bang zijn dat hun kind voor meer voedingsmiddelen allergisch zal zijn [Vlieg-Boerstra 1998]. (Zeldzame) gevolgen zijn: een deficiënt dieet [Christie 2002], een vertraagde groei [Isolauri 1998] of rachitis [Fox 2004; Noimark 2008].

Bij oudere kinderen kan het ontstaan van andere, onschuldige of voorbijgaande symptomen geïnterpreteerd worden als een uiting van een (niet aangetoonde) voedselallergie, waardoor ten onrechte steeds meer voedingsmiddelen gemeden worden en zij ondervoed raken [Bouman 2000; Smits-Wintjens 2000]. De daadwerkelijke oorzaken van klachten worden niet achterhaald of behandeld [Levy 2009; Wensink 2008].

In meerdere publicaties wordt het verlies van tolerantie beschreven bij kinderen met een goed gedocumenteerde asymptomatische sensibilisatie en atopie (meestal eczeem). Pas in de periode van eliminatie ontstonden bij onbedoelde inname of provocatie acute symptomen van voedselallergie (angio-oedeem, urticaria en dyspneu) [Barbi 2004; Flinterman 2006; Larramendi 1992].

Centraal in de allergische reactie staan de T-lymfocyten. Delen van een voedseleiwit worden door antigeenpresenterende cellen aan deze T-cellen aangeboden. Welke stukken eiwit herkend worden hangt af van de (genetisch variabele) opbouw van de receptor op de T-cel. Welke respons de binding van een eiwit aan een T-cel tot gevolg heeft, wordt gereguleerd door cytokinen (eiwitten die een rol spelen in de afweer). Sommige cytokinen worden alleen uitgescheiden tijdens een immuunrespons, andere worden continu geproduceerd. Sommige cytokinen werken lokaal, andere circuleren door het lichaam. De combinatie van cytokinen bepaalt wat er gebeurt: afweren of tolereren. De reactie wordt dus door verschillende omstandigheden bepaald.

Het verwerven van tolerantie voor voedseleiwitten is een actief proces, waarbij in principe ook blootstelling aan deze eiwitten moet plaatsvinden. Allergie is een ontsporing van dit tolerantieverwervingsproces. In recent onderzoek is aangetoond dat regelmatig contact met een allergeen de immuunrespons kan verminderen (desensibilisatie) en dat onderbreking van de blootstelling aan het allergeen bij asymptomatische sensibilisatie verlies van tolerantie kan veroorzaken. Hoe het immuunsysteem in een therapeutische setting tot tolerantie kan worden aangezet wordt onderzocht (zie noot 38) [Lack 2008; Male 2006].

Bij hernieuwd contact met het allergeen kan dit sIgE degranulatie van mestcellen en basofielen veroorzaken. Minuten tot uren later kunnen allergische symptomen ontstaan, variërend van orale tinteling, urticaria, rinitis of bronchospasme tot (in zeldzame gevallen) anafylaxie. Na een aantal uren kan een late reactie ontstaan ten gevolge van eosinofielen en mononucleaire cellen met gastro-intestinale symptomen of verergering van bestaand eczeem als gevolg [Male 2006].

Bij een niet-IgE-gemedieerde voedselallergie worden de T-lymfocyten in de darm door het allergeen geactiveerd. Bij een volgend contact bindt het allergeen zich aan de gesensitiseerde T-lymfocyten, waardoor cytokinen vrijkomen. Het effect hiervan kan lokaal in de darm optreden, maar ook elders. Sommige groepen T-cellen hebben een voorkeur voor een bepaalde plek in het lichaam en kunnen zich, nadat ze geactiveerd zijn, naar elders verplaatsen (‘homing’). Dit proces verklaart waarom er symptomen als ‘koemelkgeïnduceerde urticaria’ bestaan [Eigenmann 2003; Jyonouchi 2008; Ortolani 2006; Sabra 2003].

Eosinofiele oesofagitis kan zowel door een niet-IgE- als door een IgE-gemedieerde voedselallergie worden veroorzaakt, door koemelk maar ook door andere allergenen. Het wordt gekenmerkt door een normale pH-metrie en intra-epitheliale eosinofielen bij histologisch onderzoek van de oesofagus. Symptomen bij jonge kinderen zijn onrust, regurgitatie, voedselweigering en failure to thrive; symptomen bij oudere kinderen zijn dysfagie, voedselimpactie of (intermitterende) passagestoornissen [Ireland-Jenkin 2008]. Kinderen met een eosinofiele oesofagitis reageren niet op maagzuurremmers maar wel op een eliminatiedieet of corticosteroïden [Liacouras 2005]. Meestal gaan de klachten vanzelf over rond de leeftijd van 12-18 maanden [Heine 2008a]. Als (ook) de maag of dunne darm is aangetast, spreekt men van eosinofiele gastro-enteritis; als het colon is aangetast van eosinofiele colitis [Husby 2008; Kneepkens 2006]. De prevalentie in Nederland is onbekend; de wereldwijde prevalentie wordt geschat op 0,043 per 1000 kinderen en 0,025 per 1000 volwassenen [Guajardo 2002].

In een populatieonderzoek naar voedselovergevoeligheid bij Engelse kinderen (n = 969, prospectief geboortecohort, 83% follow-up) bleek twee derde van de allergische reacties op voedsel in het eerste levensjaar niet-IgE-gemedieerd. Op de leeftijd van 3 jaar was de verhouding omgekeerd en was twee derde van de reacties wel IgE-gemedieerd [Venter 2008]. In een populatieonderzoek onder Duitse volwassenen (n = 13.300, dwarsdoorsnedeonderzoek, 31% respons), bleek twee derde van de allergische reacties IgE-gemedieerd en een derde niet-IgE-gemedieerd [Zuberbier 2004].

Volgens de huidige nomenclatuur is dit een niet-allergische overgevoeligheid voor lactose. Hierbij is er een tekort aan het darmenzym lactase en wordt het koolhydraat lactose in melk niet afgebroken. De overmaat aan lactose in de darm trekt vocht en elektrolyten aan en wordt gefermenteerd door colonbacteriën, waardoor diarree, gasvorming (flatulentie) en buikkrampen ontstaan [He 2008]. De leeftijd waarop lactasevermindering ontstaat en het tempo waarin dit gebeurdt, is raciaal bepaald. Het is onduidelijk in hoeverre de mate van zuivelconsumptie daarmee samenhangt.

In de tweede lijn kan als aanvullend onderzoek een waterstofademtest aangevraagd worden [Argnani 2008; He 2008; Lomer 2008]. In de praktijk is dit vaak overbodig omdat bij klachten simpelweg de melkconsumptie verlaagd of vervangen kan worden. Een half glas melk en grotere hoeveelheden bewerkte melk (kaas, zure melkproducten, ijs, tandpasta en medicijnen) worden meestal goed verdragen. Het voorbehandelen van melk met vrij verkrijgbare lactasetabletten of -druppels is mogelijk wanneer een patiënt toch een grotere hoeveelheid melk wil nuttigen, maar dit is zelden nodig [Tolboom 1987].

In een kwalitatief goede systematische review (23 RCT’s) werd onderzocht of kunstmatige kleurstoffen bij kinderen hyperactiviteit veroorzaken of versterken. De gepoolde effectgrootte (zie kader) van 15 RCT’s bij kinderen met hyperactiviteit (n = 219, gemiddeld 7,9 jaar) was 0,28 (95%-BI 0,08 tot 0,49). Dit effect is klinisch niet relevant en werd alleen gemeten in de niet geblindeerde trials. De gepoolde effectgrootte van 8 RCT’s met niet-hyperactieve kinderen (n = 132) was niet-significant [Schab 2004].

Na deze systematische review verschenen nog drie relevante onderzoeken. Het eerste was een dubbelblind placebogecontroleerd gerandomiseerd cross-overonderzoek (n = 277, 3 jaar, ‘Isle of Wight’-populatie), waarin kleurstoffen en conserveermiddelen werden onderzocht. In dit onderzoek was de effectgrootte 0,51, maar het effect was alleen zichtbaar voor sommige ouders en niet objectiveerbaar door gedragsonderzoekers [Bateman 2004]. Het tweede onderzoek (n = 153, 3 jaar, en n = 144, 8-9 jaar uit de algemene populatie) had een soortgelijke opzet en vond alleen in een subgroep een klein, nauwelijks klinisch relevant effect. De resultaten waren niet consistent voor de geteste stoffen, de leeftijdsgroepen en gedragsbeoordelaars [McCann 2007]. Bij het derde onderzoek, een niet-geblindeerd, gerandomiseerd onderzoek naar het effect van een eliminatiedieet bij Nederlandse kinderen met ADHD, werd een duidelijk gunstig effect gevonden. Het dieet werd echter door slechts vijftien kinderen gevolgd. Dit onderzoek blijft daarom buiten beschouwing [Pelsser 2009].

De relatie tussen suiker en hyperactiviteit staat beschreven in een literatuuroverzicht waarin de methode niet wordt beschreven. Dit overzicht signaleert vijf onderzoeken waarin het effect van suiker op de mate van activiteit is onderzocht met dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie in een cross-overdesign. In totaal werden 137 hyperactieve en 34 ‘normale’ kinderen op deze wijze onderzocht. In geen van de onderzoeken werd een verband tussen het gebruik van suiker en hyperactiviteit vastgesteld [Cruz 2006].

In een enquêteonderzoek bij schoolkinderen (n = 2500, 9-12 jaar, respons 90%) in Friesland bleek dat 10,3% ooit een dieet had gevolgd. Een derde hiervan deed dit nog steeds ten tijde van het onderzoek. In de helft van de gevallen werd koemelkeiwit geëlimineerd en verder additieven, pinda, suiker, lactose en gluten. Een derde van de kinderen met een koemelkvrij dieet startte dit na het eerste levensjaar. De meest genoemde redenen voor een dieet waren klachten van buik (44%), huid (39%), gedrag (17%), luchtwegen (15%) en obesitas (10%). Het dieet was in 61% aanbevolen door een arts (huisarts 19%) [Dousma 2007]. Een dwarsdoorsnedeonderzoek van at random geselecteerde inwoners van de gemeente Utrecht (n = 1493, 18-70 jaar) liet zien dat 198 personen (12,4%) overgevoeligheid rapporteerden voor voedsel of additieven, vrouwen (15%) vaker dan mannen (9%) [Jansen 1994]. Recent onderzoek in ongeselecteerde populaties in Engeland toont een vergelijkbare prevalentie (7,2 to 14,2%) van gerapporteerde voedselallergie onder zuigelingen [Venter 2006b], kinderen [Venter 2006a] en tieners [Pereira 2005].

Er is weinig epidemiologisch onderzoek van goede kwaliteit naar het vóórkomen van voedselallergie. De kwalitatief beste gegevens zijn gepubliceerd door een ‘Isle of Wight’-onderzoeksgroep. De onderzoekers volgden een geboortecohort (n = 969, follow-up > 88%) gedurende drie jaar. Bijna alle kinderen ondergingen een huidpriktest. Bij een positieve uitslag of een verdachte anamnese werden ze uitgenodigd voor een open eliminatie-provocatie. Bij wederom een positieve uitslag werd ter bevestiging een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie (DBPGVP, zie noot 25) aangeboden. De prevalenties van voedselallergie op 1-, 2- en 3-jarige leeftijd waren respectievelijk 3,2%, 2,1% en 2,9% [Venter 2006b]. Van slechts 12,9% van de kinderen met een vermoeden van voedselallergie kon de diagnose bevestigd worden. Dezelfde onderzoeksgroep heeft in dwarsdoorsnedeonderzoeken de prevalenties onderzocht onder 6-jarigen (n = 798, respons 55,4%) [Venter 2006a] en tieners (n = 1636 11-jarigen + 1508 15-jarigen, respons 50%) [Pereira 2005]. De prevalenties van voedselallergie waren bij de 6-, 11- en 15-jarigen respectievelijk 1,6%, 1,4% en 2,1%.

Het DARC-onderzoek onderzocht in Denemarken voedselallergie prospectief bij een geboortecohort (n = 486, geboren in het ziekenhuis). De kinderen werden onderzocht op 3-jarige leeftijd, met hun ouders en hun jongere (n = 111) en oudere (n = 301) broertjes en zusjes. Bij urticaria in de voorgeschiedenis (n = 80) werd geen provocatie gedaan. De prevalentie op de leeftijd van 3 jaar was 2,3% en bij de oudere broertjes en zusjes 1% [Osterballe 2005b]. In een vervolgonderzoek van dit geboortecohort op 6-jarige leeftijd was de prevalentie van voedselallergie 1,2%. Er werd niet aangegeven met welk provocatieonderzoek de allergie was vastgesteld [Kjaer 2008]. De meest voorkomende allergenen tot de leeftijd van 3 jaar waren koemelk, ei en pinda [Osterballe 2005b; Venter 2008; Venter 2006b], op 6 jarige leeftijd ei, pinda, koemelk, vis en sesam [Kjaer 2008; Venter 2006a] en bij tieners pinda, noten, ei, koemelk, schelpdieren en tarwe [Pereira 2005].

In een Duitse stedelijke populatie (n = 13.300, dwarsdoorsnedeonderzoek, respons 31%) ondergingen 794 volwassenen met een positieve anamnese voor voedselallergie verder onderzoek. Bij 216 personen werd een DBPGVP uitgevoerd. De puntprevalentie van voedselallergie werd geschat op 3,7% (95%-BI 3,1 tot 4,4). De meest voorkomende allergenen waren gerelateerd aan een kruisovergevoeligheid voor pollen [Zuberbier 2004].

In het Deense DARC-onderzoek zijn ook de ouders van het geboortecohort onderzocht (n = 936, 81% deelname, zie noot 13). De prevalentie van voedselallergie op basis van een DBPGVP was 3,2%. Pinda was het meest voorkomende allergeen. Verder werden fruit of groente, koemelk, garnaal, vis en ei als allergeen aangemerkt. Bij sensibilisatie voor pollen had 32% ook klachten van voedselallergie. De symptomen waren voornamelijk die van het oraal allergiesyndroom en in mindere mate urticaria, rinoconjunctivitis of astma [Osterballe 2005a].

In de ‘Odense adolescence cohort study’ (n = 1094, 22 jaar, respons 77%) rapporteerde 26,5% van de jongvolwassenen een voedselovergevoeligheid. Genoemd werden klachten van het oraal allergiesyndroom, eczeem, braken, urticaria en astma. De geschatte prevalentie van voedselallergie was 1,7% (95%-BI 1,1 tot 2,9), waarvan pinda 0,6%, garnaal 0,2% en koemelk 0,1% [Osterballe 2009].

De Gezondheidsraad schat de prevalentie van koemelkallergie in Nederland op 2-3% [Gezondheidsraad 2007]. Een overeenkomstige prevalentie werd gevonden in een systematische review van onderzoeken tot 2006 [Rona 2007]. Recente populatieonderzoeken in Engeland en Denemarken, waarin de diagnosen vaker geverifieerd worden met DBPGVP’s, schatten de prevalentie van koemelkallergie in het eerste levensjaar op 1,0% [Venter 2006b] en bij kinderen van 3 jaar op 0,5-0,6% [Osterballe 2005b; Venter 2008]. Een nieuw prospectief Europees onderzoek (Europrevall) waarin ook een Nederlands geboortecohort gevolgd wordt, zal meer duidelijkheid geven. Koemelkallergie bij volwassenen komt zelden voor [Lam 2008]. In een eerstelijns onderzoek onder Finse volwassenen (n = 1900) bleek 1,5% gesensibiliseerd voor koemelk, maar was er geen relatie met klinische symptomen [Anthoni 2008].

Kunstvoeding op basis van soja is goedkoper en smaakt beter dan voeding op basis van sterk gehydrolyseerde koemelk. Toch wordt het gebruik ervan bij zuigelingen niet aangeraden.

In een niet-systematische review werd de prevalentie van soja-allergie bij koemelkallergie geschat op 15-50% [Kerner 1997]. Een cohortonderzoek van kinderen met IgE-gemedieerde koemelkallergie (n = 93, 3 tot 41 maanden) toonde een prevalentie van IgE-gemedieerde soja-allergie van 14% (95%-BI 7,7 tot 22,7). Twaalf kinderen (13%) hadden bij aanvang van dit onderzoek al een gecombineerde koemelk- en soja-allergie. De kinderen zonder soja-allergie (n = 81) kregen kunstvoeding op basis van soja voorgeschreven en werden gedurende een jaar gevolgd. Geen van de kinderen ontwikkelde een IgE-gemedieerde soja-allergie tijdens de dagelijkse inname van kunstvoeding op basis van soja [Zeiger 1999].

In een Fins gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek werden zuigelingen met koemelkallergie (n = 170, leeftijd 2 tot 11 maanden) gevolgd tot de leeftijd van 2 jaar. Ze kregen random een kunstvoeding op basis van soja of van sterk gehydrolyseerde koemelk. Als kinderen niet goed op de voeding reageerden, werd dit geobjectiveerd met een DBPGVP. Negatieve reacties werd vaker gerapporteerd bij zuigelingen die sojamelk dronken en jonger dan 6 maanden waren (5/20) dan bij zuigelingen tussen 6 tot 12 maanden (3/60) [Klemola 2002].

De werkgroep heeft geen informatie gevonden over het gebruik van soja door moeders die borstvoeding geven. Het is niet waarschijnlijk dat dit gebruik kwaad kan.

Populatieonderzoeken in Engeland en Denemarken schatten de prevalentie van ei-allergie in het eerste levensjaar op 0,8 % [Venter 2006b] en bij kinderen van 3 jaar op 1,0% tot 1,6% [Osterballe 2005b; Venter 2008]. In een Europees bevolkingsonderzoek naar luchtwegklachten en allergie (n = 457) werd bij 1,8% van de volwassen deelnemers sensibilisatie voor ei gevonden, en rapporteerde slechts één deelnemer symptomen van allergie voor ei [Woods 2002]. Een combinatie van koemelk- en ei-allergie komt voor, maar is zeldzaam [Eggesbo 2001a; Eggesbo 2001b; Venter 2006b].

Er is weinig betrouwbaar onderzoek naar de prevalentie van pinda-allergie. De diagnose wordt namelijk meestal gesteld op basis van sensibilisatie bij een verdachte anamnese [Rona 2007]. Populatieonderzoeken in Engeland en Denemarken schatten de prevalentie van pinda-allergie op 3-jarige leeftijd na sensibilisatieonderzoek en/of een open eliminatie-provocatie respectievelijk op 0,2% en 1,2% [Osterballe 2005b; Venter 2008]. Deens onderzoek kwam op basis van dubbelblind placebogecontroleerde voedselprovocaties tot een prevalentie van 0,4% tot 0,6% bij volwassenen [Osterballe 2005b; Osterballe 2009].

Onder noten worden verstaan amandel, cashew, hazelnoot, kastanje, kokosnoot, macadamia, paranoot, pecannoot, pistache, pijnboompit en walnoot. Onschuldige mond-keelklachten na inname van noten kunnen veroorzaakt worden door een kruisreactie van IgE bij een pollenallergie. Dit is met name bekend bij hazelnoot, walnoot en amandel, maar kan ook voorkomen bij andere noten en bij pinda.

Anafylaxie komt voor bij cashewnoten, maar wordt ook bij andere noten gerapporteerd [Boeve 2007; Clark 2003; Clark 2007; Davoren 2005]. In ziekenhuispopulaties lijken allergieën voor pinda en voor noten vaak samen voor te komen, maar in bevolkingsonderzoeken is dit minder of niet zichtbaar [Sicherer 2001b].

Bij kruisovergevoeligheid herkent het sIgE meerdere allergenen (tabel 2). Allergie voor eiwitrijke dierlijke voeding, zoals melk en ei, gaat zelden samen met kruisovergevoeligheid, maar allergie voor eiwitarme plantaardige voeding, vooral vruchten, komt vaak voor in combinatie met een pollen- of latexallergie [Bircher 1994; Sicherer 2001a]. Bij sensibilisatie voor pinda is in > 90% sprake van kruissensibilisatie met andere peulvruchten, met slechts in < 10% klinische verschijnselen van allergie [De Leon 2007]. Bij sensibilisatie voor gras ontstaan vrijwel nooit klachten na inname van een voedselallergeen waarvoor een kruissensibilisatie bestaat [Osterballe 2005a]

Kruisovergevoeligheid is vaak asymptomatisch. Ontstaan er wel klachten, dan passen deze meestal bij het oraal allergiesyndroom (OAS) [Brand 2006b; Clark 2003; Yun 2009]. Het syndroom werd voor het eerst benoemd in 1987, naar aanleiding van onderzoek bij tachtig ernstig atopische patiënten [Amlot 1987]. Uit een enquête onder 226 random geselecteerde allergologen van de American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (respons 54%) bleek dat er geen overeenstemming is over de betekenis van het begrip OAS en over de aanpak hiervan [Ma 2003]. In het algemeen wordt onder OAS een cluster van karakteristieke mond-keelsymptomen verstaan, die optreden binnen enkele minuten na inname van een allergeen.

De symptomen van een OAS moeten niet verward worden met urticaria op de plaats waar voedsel (met name groente en fruit) in aanraking komt met de huid (met name rond de mond). Dit is een regelmatig optredend onschuldig en voorbijgaand verschijnsel bij kinderen. Voedingsmiddelen veroorzaken vaker op niet-immunologische wijze urticaria, bijvoorbeeld omdat ze een directe histaminerelease teweegbrengen (zoals aardbeien en ei-eiwit) of histamine bevatten (wijn, kaas, belegen vis en vlees). Sommige voedingsmiddelen bevatten salicylaten, vooral steenvruchten zoals abrikozen, perziken en pruimen [Henz 1998].

Webber et al. publiceerden een systematische review over OAS. Zij vonden een kans op anafylaxie van 1,7%, maar geven aan dat er meer onderzoek nodig is om vast te stellen hoe vaak de reactie daadwerkelijk uitbreidt naar symptomen buiten de mond-keelholte [Webber 2010].

Het natuurlijke beloop van koemelkallergie bij kinderen wordt beschreven in een Deens prospectief onderzoek (n = 1749, geboortecohort, follow-up tot 15 jaar, diagnostiek gedeeltelijk geverifieerd met een DBPGVP). Van de 39 zuigelingen met koemelkallergie was 56% tolerant geworden op de leeftijd van 1 jaar, 77% bij 2 jaar, 87% bij 3 jaar, 92% bij 5 jaar en 97% bij 15 jaar [Host 2002].

Een systematische review van onderzoeken op basis van open provocaties meldt een eerdere ontwikkeling van tolerantie bij niet-IgE-gemedieerde koemelkallergie in vergelijking met IgE-gemedieerde koemelkallergie [Wood 2003]. Dit werd bevestigd in een derdelijns onderzoek van een geselecteerd cohort Finse zuigelingen met koemelkallergie (n = 170). Op basis van de initiële diagnose, met een DBPGVP, werd een onderverdeling gemaakt in kinderen met vroege symptomen (n = 97, 66% IgE-gemedieerd) en een met late symptomen (n = 73, 31% IgE-gemedieerd). Met een jaarlijkse open eliminatie-provocatie werden de kinderen gevolgd tot de leeftijd van 4 jaar. De groep met late symptomen werd gemiddeld eerder tolerant (2 jaar 64%, 4 jaar 96%) dan de groep met vroege symptomen (2 jaar 31%, 4 jaar 63%) [Vanto 2004].

Er zijn geen grote onderzoeken waarin specifiek het beloop bij ei-allergie prospectief bestudeerd wordt. Toch neemt men aan dat een ei-allergie veelal voorbijgaat na de eerste levensjaren [Savage 2007b; Wood 2003]. In een tweedelijns prospectief onderzoek waarin 58 kinderen (< 2 jaar) met ei-allergie werden gevolgd bleek de helft op 3-jarige leeftijd tolerant te zijn geworden [Boyano-Martinez 2002].

Omdat de prevalentie van pinda-allergie bij volwassenen en kinderen weinig lijkt te verschillen, werd lang gedacht dat ontwikkeling van tolerantie voor pinda niet mogelijk was. In meerdere onderzoeken echter wordt het verdwijnen van allergie voor pinda beschreven. Een negatief sIgE sluit niet uit dat de patiënt allergisch zal reageren, wel is het risico op anafylaxie dan heel klein [Ho 2008; Hourihane 1998; Savage 2007a; Spergel 2000; Vander Leek 2000].

Een derdelijns onderzoek in Amerika evalueerde bij 223 kinderen (4 tot 20 jaar) een eerder vastgestelde pinda-allergie. Van de 85 kinderen met een sIgE < 20 U/ml die mee deden aan een eliminatie-provocatie, bleken er 48 tolerant. Deze kinderen hadden vaker een laag sIgE ten tijde van de diagnose en/of alleen eczeem als symptoom. De aan- of afwezigheid van andere atopische aandoeningen of de ernst van de initiële reactie waren niet voorspellend voor het ontwikkelen van tolerantie [Skolnick 2001]. Na een ruim anderhalf jaar durende follow-up bleken nog eens 44 kinderen tolerant [Fleischer 2003]. Geschat wordt dat bij 20% van de mensen met een pinda-allergie tolerantie ontstaat, tegen 10% bij een notenallergie [Fleischer 2007].

De ernst van allergische recidiefreacties op pinda of noten bij kinderen (n = 615) is onderzocht in Engeland. Bij de kinderen met een milde initiële reactie was maar 18% van de recidiefreacties ernstiger. Bij de kinderen met een matige tot ernstige eerste reactie was 98% van de volgende reacties minder ernstig [Ewan 2005].

Voedselallergie en constitutioneel eczeem (CE) kunnen gelijktijdig voorkomen. In een Deens populatieonderzoek had 15% van de kinderen met CE ook een voedselallergie [Eller 2009]. In onderzoeken in ziekenhuizen hebben kinderen met matig tot ernstig CE in een tot twee derde van de gevallen ook een voedselallergie (meestal voor ei of koemelk) [Eigenmann 2000; Niggemann 1999; Werfel 2007]. Kinderen met licht CE zijn niet vaker of hoger gesensibiliseerd voor voedsel dan kinderen zonder CE [Eller 2009; Guillet 1992].

Drie recente onderzoeken waarin voor de diagnose voedselallergie bij voorkeur een DBPGVP werd gebruikt, beschrijven de rol van voedselallergie bij constitutioneel eczeem.

Worm et al. onderzochten in Duitsland de prevalentie van CE in een ongeselecteerde populatie (n = 13.300, respons 30%). Bij 28 van de 1739 volwassenen die de enquête beantwoordden werd een actief CE vastgesteld. Negen volwassen ondergingen een DBPGVP; van hen reageerde er slechts één met opvlamming van het eczeem [Worm 2006].

Sinagra et al. volgden in een tweedelijns onderzoek kinderen met CE (n = 186, leeftijd 45 maanden, range 4-68 maanden). Vijfenveertig van de 186 kinderen volgden een melkvrij dieet. Bij maar vier van deze kinderen werd een koemelkallergie aangetoond. Bij geen enkel kind met een normale voeding werd een koemelkallergie vastgesteld [Sinagra 2007].

Wensink et al. onderzochten 54 Nederlandse kinderen met CE die werden verwezen naar een kinderarts in verband met een vermoeden van voedselallergie. Bij 10 kinderen werd een voedselallergie vastgesteld. Bij 3 van hen verslechterde het eczeem na de provocatie, de andere 7 reageerden met urticaria of braken en/of diarree. Bij 42 van de 54 kinderen bleken nauwelijks lokale corticosteroïden gebruikt te zijn uit angst voor bijwerkingen. Alle kinderen werden behandeld met lokale corticosteroïden en emollientia. Bij 44 kinderen verbeterde daarop het eczeem sterk [Wensink 2008].

Het effect van eliminatiediëten op de activiteit van eczeem is beoordeeld in een Cochrane-review. De reviewers vonden negen gerandomiseerde trials op basis van een DBPGVP (n = 421; leeftijd 1 maand tot 52 jaar). Eliminatiediëten bleken niet effectief bij CE zonder aangetoonde voedselallergie. In twee RCT’s bij kinderen met ei-allergie (n = 55 en n = 36) werd effect gevonden van een dieet op de uitgebreidheid en ernst van het eczeem [Bath-Hextall 2008].

In niet-systematische reviews wordt geschat dat 5-30% van de kinderen met voedselallergie astma zal ontwikkelen en dat 4-8% van de kinderen met astma een voedselallergie heeft [Bird 2009; Ozol 2008]. Onderzoek van de associatie tussen voedselallergie en astma is methodologisch lastig. Bij jonge kinderen is het onduidelijk of ze astma gaan ontwikkelen, oudere kinderen kunnen hun voedselallergie reeds ontgroeid zijn.

Ander onderzoek heeft plaatsgevonden in kleine geselecteerde populaties, bij kinderen met eczeem of atopische ouders [Gustafsson 2000; Laan 2000; Rhodes 2001; Schroeder 2009]. In deze onderzoeken werd voedselallergie gediagnosticeerd op basis van klachten en sensibilisatie. De diagnose werd niet geverifieerd met behulp van provocatie. Er was geen overeenstemming in de resultaten.

In een DBPGVP wordt het allergeen verhuld aangeboden, waardoor het voor patiënt, ouders en arts onbekend is of het verdachte voedingsmiddel (verum) of een placebovoeding wordt aanboden. Blindering en het gebruik van placebo zijn van groot belang om selectieve waarneming van de klachten door de patiënt en/of de ouders en de behandelaar uit te sluiten, en om reacties op het verum te kunnen onderscheiden van symptomen die niet door voedselallergie worden veroorzaakt. Een DBPGVP vindt plaats tijdens twee dagopnames, met minimaal een week ertussen om een late reactie op de eerste provocatie uit te sluiten. In Nederland zijn recepten ontwikkeld en gevalideerd voor een provocatie met koemelk, kippenei, pinda, noten, soja en tarwe bij kinderen [Vlieg-Boerstra 2004] en zijn voorbeelden van doseerschema’s beschikbaar [Vlieg-Boerstra 2007].

Hoewel de DBPGVP de meest zekere manier is om voedselallergie vast te stellen, zijn ook hier fout-negatieve uitslagen mogelijk. Als oorzaken zijn genoemd: een te lage allergeniciteit van het verum door de bereidingswijze, de toediening van te geringe hoeveelheden of een te snel staken van de observatie waardoor trage reacties worden gemist [Caffarelli 2001; Niggemann 2007; Schade 2002; Venter 2007; Vlieg-Boerstra 2004].

Vlieg-Boerstra et al. onderzochten het risico op anafylaxie tijdens een DBPGVP bij kinderen met anafylaxie in de voorgeschiedenis (n = 21, leeftijd 0,8-14,4 jaar). Zes DBPGVP’s waren negatief. Bij de positieve provocaties kwamen geen ernstige reacties voor. Alle kinderen hadden symptomen binnen 2 uur na inname, behalve één (gastro-intestinale klachten op tarwe). Het was niet mogelijk om een veilig tijdsinterval tussen een anafylaxie en de provocatie te formuleren. Elementen die de procedure veiliger maakten, waren een lage startdosis, een interval tussen de doses van minstens een half uur en graduele verhoging van de hoeveelheid allergeen [Vlieg-Boerstra 2008b].

In een onderzoek in Nederland werden resultaten van diagnostiek in de eerste lijn vergeleken met de resultaten van een DBPGVP in een algemeen ziekenhuis. Bij 43 kinderen (mediane leeftijd 14 maanden) was in de eerste lijn koemelkallergie vastgesteld met behulp van anamnese, sIgE-bepaling en/of een open eliminatie-provocatie. Het interval tussen de eerste diagnose en het vervolgonderzoek is onbekend. Bij 28/41 kinderen (68%) werd met de DBPGVP de eerder gestelde diagnose verworpen. Bij 10 kinderen (24%) werd een reactie gezien op placebovoeding. Deze was in 80% van de gevallen identiek aan de oorspronkelijke klachten [Hospers 2006].

In een prospectief onderzoek onder kinderen van verschillende leeftijdscategorieën in de ‘Isle of Wight’-populatie werden de resultaten van de open eliminatie-provocatie vergeleken met de DBPGVP. Er werden 181 open provocaties uitgevoerd bij 137 kinderen. Van de kinderen met een positieve open eliminatie-provocatie had 54% een positieve DBPGVP, geen van de kinderen met een negatieve open eliminatie-provocatie onderging een DBPGVP. Kinderen met een eerdere ernstige allergische reactie werden geëxcludeerd voor de DBPGVP. De positief voorspellende waarde van een eendaagse open eliminatie-provocatie bij vroege symptomen was 73% (8/11; 95%-BI 39 tot 94%), die van de een week durende open eliminatie-provocatie bij trage symptomen was 57% (20/35; 95%-BI 39 tot 74%). Leeftijd speelde geen rol bij de voorspellende waarde [Venter 2007].

Bij sensibilisatie zijn in het bloed IgE-antistoffen aantoonbaar gericht tegen één of meer specifieke allergenen (sIgE). De bepaling wordt vaak RAST genoemd, naar de in onbruik geraakte radioallergosorbenttest. In het algemeen maakt men gebruik van de classificatie van sIgE-uitslagen die weergegeven is in tabel 3.

Bij bewezen IgE-gemedieerde voedselallergie is er op groepsniveau een goede correlatie tussen de sIgE-concentratie en de kans op een allergische reactie. Op individueel niveau is er bij een vermoeden van voedselallergie echter vaak een discrepantie tussen de sIgE-concentratie en de klinische verschijnselen [Asero 2007; Chafen 2010; Host 2003].

In aanbevelingen voor slgE-bepaling bij een vermoeden van allergie worden meestal de grenswaarden uit het onderzoek van Sampson et al. gebruikt. Hierin weigerden twee derde van de ouders een DBPGVP omdat de uitslag van de sIgE-bepaling hen reeds was medegedeeld [Sampson 2001]. In een onderzoek bij Duitse kinderen varieerde de voorspellende waarde van een positief sIgE per allergeen en per type allergische reactie (vroeg of laat). Alleen sterk verhoogde sIgE-waarden bleken bij deze populatie een betrouwbare voorspeller voor verergering van het eczeem [Roehr 2001].

De kans op allergische symptomen bij sensibilisatie blijkt afhankelijk van de leeftijd [Garcia-Ara 2004; Komata 2007; Van der Gugten 2008]. Er werd geen samenhang gevonden tussen de sIgE-concentratie en de ernst van de symptomen. De voorspellende waarde van sIgE is afhankelijk van de prevalentie van voedselallergie in de onderzochte populatie.

Dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar de klinische waarde van sIgE in de eerste lijn ontbreekt. Wel is er eerstelijns onderzoek verricht met gebruik van een open eliminatie-provocatie. Saarinen et al. gaf Finse ouders van 6209 pasgeborenen informatie over koemelkallergie. Ouders van 622 kinderen consulteerden in de maanden daarna de huisarts in verband met een vermoeden van koemelkallergie. De open eliminatie-provocatie was bij 48% van deze kinderen positief. 72% van de kinderen met een positieve provocatie had een verhoogd sIgE. Daarentegen had 51% van de kinderen met een verhoogd sIgE een negatieve open eliminatie-provocatie [Saarinen 2001].

Gesuggereerd is dat een daling van het sIgE bij koemelkallergie de kans groter maakt dat de patiënt tolerant is geworden voor koemelk [Thong 2004]. In derdelijns onderzoeken [Niggemann 2004; Shek 2004]) waarvan de initiële diagnostiek van de patiënten buiten de onderzoekssetting viel, heeft men geprobeerd de uitkomst van provocatieonderzoek bij follow-up te voorspellen met behulp van de sIgE-bepaling. Daarbij werd gemiddeld een hoger sIgE bij kinderen met persisterende voedselallergie gevonden, maar het was niet mogelijk om uitspraken te doen over individuele patiënten. Ook bij een persisterend verhoogd sIgE kon tolerantie zijn ontstaan.

Bij een huidpriktest worden druppels gestandaardiseerd allergeenextract, een negatieve controle (NaCl-oplossing) en een positieve controle (histamine) op de huid gedruppeld en met een naaldje in de huid gebracht. Na twintig minuten wordt de diameter van de ontstane kwaddels (niet de rode hof) in mm genoteerd. De huidpriktest is positief als de diameter van het allergeenextract ≥ 3 mm groter is dan die van de negatieve controle. Een variant is de ‘prick-to-prick test’ met vers materiaal (met name fruit), wanneer geen gestandaardiseerd materiaal voorhanden is [Clough 2007; Host 2003].

Huidpriktests zijn snel, illustratief voor de patiënt, relatief goedkoop en worden vaak toegepast in allergologische centra. Een positieve test duidt op sensibilisatie, maar is geen bewijs van een allergische reactie bij voedselinname. De uitslag komt in 73-92% van de gevallen overeen met de uitslag van sIgE-bepaling in het bloed [Cantani 2003; Sampson 1984; Verstege 2005].

De grootte van de kwaddel wordt beïnvloed door de leeftijd. Foute uitslagen kunnen makkelijk ontstaan ten gevolge van irritatie door de prik of de vloeistof, wisselende kwaliteit van de extracten, dermografie, reeds aanwezige huidafwijkingen (zoals eczeem), medicatie (histamine en corticosteroïden) en een slechte priktechniek. De houdbaarheid van allergeenextract in aangebroken flacons is beperkt [Cantani 2003; Clough 2007; Williams 2001].

Huidplakproeven, zoals de ‘atopy patch test’ (APT), worden in enkele publicaties aanbevolen als aanvullende diagnostiek met name voor het detecteren van vertraagde (huid)reacties bij een vermoeden van een IgE-gemedieerde voedselallergie [Niggemann 2000; Roehr 2001]. Soms wordt gebruik gemaakt van een snellere versie, de ‘skin application food test’ (SAFT). Het verdachte allergeen wordt op de huid aangebracht, waarna ter plaatse een urticariële of eczemateuze reactie kan ontstaan. Na een bepaalde tijd wordt de huidreactie beoordeeld. Het gebruik van de APT bij een vermoeden van voedselallergie is het meest beschreven, maar er is geen consensus over de methode. De gerapporteerde sensitiviteit varieert van 18% tot 93%, de specificiteit van 41% tot 97%. De APT kan een eliminatie-provocatie niet vervangen en heeft bij gelijktijdig gebruik geen toegevoegde waarde [Vanto 1999].

Een Nederlands onderzoek beschrijft reacties op koemelk tijdens het testen van een protocol voor DBPGVP’s. Bij 21 van de 154 geteste kinderen traden vroege allergische reacties op tijdens de provocatie met koemelk. Deze bestonden vooral uit erytheem in het gelaat, dat verergerde tijdens de volgende dosis, en bij één kind uit angio-oedeem en een inspiratoire stridor. De twee patiënten die geen huidsymptomen hadden, reageerden met braken; één kind had daarbij ernstige buikkrampen [Schade 2002].

In een onderzoek op basis van DBPGVP bij 43 Nederlandse kinderen met een vermoeden van koemelkallergie bleek dat geen van de symptomen waarmee de kinderen zich presenteerden sensitief of specifiek was voor koemelkallergie. Bij vrijwel alle kinderen die wegens slechte groei, onrust of huilen een provocatie ondergingen, was de testuitslag negatief [Hospers 2006]. In een onderzoek naar symptomen bij Nederlandse volwassenen met koemelkallergie werden orofaryngeale klachten zoals jeuk of een gevoel van keelzwelling door 87% (26/30) als eerste symptoom genoemd. De tien patiënten die deelnamen aan een DBPGVP ontwikkelden allen subjectieve symptomen. Zes patiënten kregen ook objectieve symptomen, zoals rinoconjunctivitis en bronchoconstrictie. Huidsymptomen werden door 80% (24/30) van de patiënten als klacht genoemd, maar waren na provocatie nauwelijks aanwezig [Lam 2008].

Bij ei-allergie zijn alle mogelijke allergische symptomen beschreven [Heine 2006; Monti 2002]. De werkgroep vond geen onderzoeken van goede kwaliteit waarin de symptomatologie specifiek wordt onderzocht.

De symptomen van pinda- en notenallergie zijn meestal acute klachten van de huid (urticaria, angio-oedeem), het maag-darmstelsel (braken of diarree) en/of de luchtwegen (larynxoedeem, repetitief hoesten of dyspneu), soms al na eerste inname [Sicherer 1998; Sicherer 2001b]. Ook rinoconjunctivale klachten worden als vroeg symptoom beschreven [Lack 2003].

Geen enkel symptoom is kenmerkend voor koemelkallergie, ook excessief huilen niet [Vandenplas 2007]. Op basis van DBPGVP’s blijkt dat bij ongeveer 10% van de zuigelingen het excessief huilen (kolieken) te maken heeft met koemelkallergie [Jakobsson 1983; Vandenplas 2007]. Excessief huilen heeft dus vaker een andere oorzaak dan voedselallergie. RCT’s waarbij op koemelk gebaseerde zuigelingenvoeding wordt vervangen door hypoallergene voeding laten een klein effect zien op het huilen [Lucassen 2007]. Het is de vraag of dit kleine effect bestaat uit een klein gemiddeld effect bij alle zuigelingen of uit een wat groter effect bij een kleine subgroep, bijvoorbeeld bij zuigelingen met een positieve gezinsanamnese voor atopie. Hierover zijn geen gegevens beschikbaar.

Over het algemeen wordt aangenomen dat een positieve eerstegraads familieanamnese voor atopie een risicofactor is voor het ontstaan van IgE-gemedieerde allergieën [Dreskin 2006; Hong 2009]. Over de erfelijkheid van voedselallergie is weinig bekend. In een onderzoek bij 581 families in de VS werd de erfelijkheid van sensibilisatie voor negen voedselallergenen onderzocht. De auteurs concluderen dat de erfelijkheid van sensibilisatie voor voedsel waarschijnlijk beïnvloed wordt door zowel genetische als omgevingsfactoren [Tsai 2009].

Voor de diagnostiek en behandeling van koemelkallergie bij kinderen die geen borstvoeding (meer) krijgen, wordt een hypoallergene kunstvoeding gebruikt. De eiwitten in deze kunstvoeding zijn gehydrolyseerd (in kleinere stukjes geknipt) zodat ze niet meer herkend worden als allergeen. Partiële hydrolysaten bevatten grotere eiwitbrokken (die bij een bewezen koemelkallergie ook allergeen kunnen zijn) dan sterke hydrolysaten [Host 2004].

Europese verenigingen van kinderallergologen/-immunologen en kindermaag-darmleverartsen hebben aanbevelingen gedaan voor hypoallergene kunstvoeding [Host 1999]. Voeding ter behandeling van koemelkallergie zou ten minste door 90% van de allergische kinderen verdragen moeten worden. In principe voldoen alleen voedingen op basis van sterk gehydrolyseerd wei- of caseïne-eiwit hieraan. Er is geen bewezen klinisch verschil tussen de verschillende sterk gehydrolyseerde voedingen. In de praktijk zouden kinderen die een voeding op basis van caseïne niet goed verdragen een voeding op basis van wei wel kunnen tolereren en andersom. Voedingen op basis van caseïne zijn anderhalf- tot tweemaal duurder dan die gemaakt van wei-eiwit [Host 2004; Kneepkens 2009]. Een schema van beschikbare voedingen is te vinden op http://​www.​voedingscentrum.​nl (‘voor professionals’).

Voeding op basis van vrije aminozuren is niet-allergeen. De effectiviteit van aminozuurvoedingen bij koemelkallergie is geëvalueerd in een systematische review van twintig publicaties (zes RCTs, zeven klinische trials en zeven case-reports). Uit gerandomiseerde vergelijkingen van aminozuurvoedingen met sterk gehydrolyseerde voeding blijkt dat beide soorten de symptomen van koemelkallergie even effectief verminderen, mogelijk met uitzondering van subgroepen [Hill 2007]. Het voorschrijven van voedingen op basis van vrije aminozuren is daarom voorbehouden aan de kinderarts. Melk van andere zoogdieren (zoals geiten- of paardenmelk) wordt afgeraden omdat ook deze allergeen kan zijn.

In het verleden stond in de bijsluiter van het bof-mazelen-rubellavaccin (BMR-vaccin) een waarschuwing betreffende ei-allergie. De virusstammen worden echter gekweekt op een cellijn afkomstig van kippenembryofibroblasten en bevat derhalve geen (sporen) kippenei-eiwit. Dit maakt een allergische reactie op ei a priori onwaarschijnlijk. Ook het DKTP-Hib-vaccin uit het Rijksvaccinatieprogramma bevat geen sporen van ei-eiwit.

De in Nederland gebruikte influenzavaccins bevatten alle een virus gekweekt op bebroede kippeneieren en kunnen in theorie wel sporen kippenei-eiwit bevatten. In de praktijk blijken de sporen kippenei-eiwit meestal onder het detectieniveau zijn. Het RIVM kreeg nooit melding van bedreigende allergische reacties bij griepvaccinaties gedurende de grootschalige vaccinaties van 1997 tot 2010.

Cromoglicinezuur is geregistreerd voor ‘profylaxe van allergische verschijnselen, veroorzaakt door bestanddelen van de voeding, indien deze bestanddelen niet kunnen worden vermeden’ [Commissie Farmaceutische Hulp 2009]. Het middel moet vier keer per dag ingenomen worden. Er is echter geen goed bewijs voor een profylactische effect van cromonen per os bij voedselallergie [Edwards 1995; Sicherer 2006].

De effectiviteit van antihistaminica is voornamelijk onderzocht bij chronische urticaria en niet bij voedselallergie. Mogelijk is er een gunstig effect op symptomen van huid en slijmvliezen, zoals urticaria of angio-oedeem, na accidentele inname van een voedselallergeen tijdens het eliminatiedieet [zie de NHG-Farmacotherapeutische Richtlijn Urticaria].

Immunotherapie voor allergie is effectief bij wespenallergie en graspollenallergie. Op basis van de pathofysiologie zou immunotherapie ook kunnen werken voor voedselallergie. ‘Specific oral tolerance induction’ (SOTI) oftewel orale desensitisatie is een experimentele therapie voor met name IgE-gemedieerde voedselallergie. Hierbij wordt een (bij uitblijven van een allergische reactie opklimmende) dosis allergeen oraal toegediend, totdat na uren of maanden een onderhoudsdosis wordt bereikt waarbij patiënten geen allergische klachten meer ervaren. De start van de therapie en dosisverhogingen vinden in het ziekenhuis plaats. Drie recente kleine gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken, waarvan één blind [Skripak 2008], geven data over de effectiviteit [Longo 2008; Skripak 2008; Staden 2007].

Er zijn echter geen grote gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken, waardoor de precieze waarde van orale tolerantie inductie onbekend is. Los van de niet vaststaande effectiviteit is immunotherapie voor voedselallergie gezien het vaak voorkomen van bijwerkingen tijdens de therapie niet geschikt voor de huisartsenpraktijk.

Eigenmann et al. volgen in een derdelijns onderzoek Zwitserse kinderen na een negatieve provocatie (n = 102, leeftijd 11 maanden tot 15 jaar). Bij een kwart van de 71 respondenten werd het voedingsmiddel niet geherintroduceerd na het verwerpen van de diagnose voedselallergie [Eigenmann 2006]. In een onderzoek naar de diagnostiek van koemelkallergie in Nederland werd aan de ouderparen van 28 kinderen met een negatieve provocatie geadviseerd koemelk in de voeding te herintroduceren. Dit advies werd door 6 ouderparen niet opgevolgd [Hospers 2006].

Redenen voor de aanhoudende onnodige eliminatie waren angst voor een reactie, twijfel over werkelijke tolerantie of voorkeur voor interventies voorgesteld door homeopaten.

Er zijn diverse onderzoeken gedaan naar de vraag of (een dieet gedurende) borstvoeding voedselallergie kan voorkomen.

Een Cochrane-review laat zien dat uitsluitend borstvoeding gedurende zes maanden niet minder risico op atopie geeft dan drie tot vier maanden borstvoeding aangevuld met vaste of flesvoeding. Een RCT in deze review laat na vier maanden uitsluitend borstvoeding geen effect zien op de aanwezigheid van voedselallergie op 1-jarige leeftijd [Kramer 2006]. Een ‘policy statement’van de American Academy of Pediatrics stelt dat ‘firm conclusions about the role of breastfeeding in either preventing or delaying the onset of specific food allergies are not possible at this time’ [Greer 2008]. Een niet-systematisch literatuuroverzicht stelt: ‘Although there is evidence for the primary dietary prevention of eczema and possible respiratory allergies, data on food allergy prevention have, sofar, remained less convincing’ [Heine 2008b].

Tevens is onderzocht of het nuttig is als de moeder tijdens het geven van borstvoeding bepaalde allergenen uit haar eigen voeding vermijdt. Twee trials uit een Cochrane-review over allergeenvermijding in de zwangerschap bestuderen de effecten van allergeenvermijding gedurende de lactatie. Men vindt geen aanwijzingen voor een risicoverminderend effect op atopische aandoeningen. Het beschikbare bewijsmateriaal is echter mager [Kramer 2006].

Het advies om koemelk te vermijden bij zuigelingen met een verhoogd risico op atopie (tenminste één eerstgraads familielid met atopie) komt aan de orde in een Cochrane-review van tien RCT’s. Het risico op een atopische aandoening blijkt 21% lager te zijn bij gebruik van hypoallergene voeding, maar uitsluitend in het eerste levensjaar. Wanneer alleen RCT’s met een adequate methodologische opzet geanalyseerd worden, is er geen risicodaling waarneembaar. De vermindering is minder duidelijk wanneer gekeken wordt naar de individuele aandoeningen. Slechts één RCT toont een vermindering van koemelkallergie. Uit één andere RCT blijkt de incidentie van eczeem bij gebruik van een sterk gehydrolyseerd caseïnehydrolysaat kleiner (12 versus 8% in het eerste levensjaar en 22 versus 15% daarna) [Osborn 2006]. Het is de vraag of deze effecten relevant zijn in de eerstelijnszorg, omdat de meeste kinderen slechts een licht eczeem hebben en het natuurlijke beloop gunstig is [Brand 2006a].

Een recent Nederlands cohortonderzoek onder 2558 kinderen die van hun geboorte tot 2-jarige leeftijd gevolgd werden, liet zien dat naarmate de introductie van koemelk later plaatsvond, de kans op het ontstaan van eczeem groter was indien gemeten met vragenlijsten (OR 2,29; 95%-BI 1,21 tot 4,22), maar niet indien gemeten volgens de criteria van de United Kingdom Working Party (een combinatie van anamnese en lichamelijk onderzoek). Er was geen verband tussen het optreden van recidiverend piepen en het tijdstip van het introduceren van koemelk. Evenmin was er verband met het optreden van sensibilisatie [Snijders 2008].

Probiotica zijn producten die bepaalde stammen levende bacteriën (meestal Lactobacillus of Bifidumbacterium) bevatten in voldoende hoeveelheden om het maag-darmstelsel te koloniseren. Men veronderstelt dat probiotica effectief kunnen zijn bij het voorkomen van atopische aandoeningen. Een Cochrane-review met zes onderzoeken over het preventieve effect van probiotica op allergische aandoeningen liet geen significante verschillen zien tussen interventie- en controlegroepen. Een meta-analyse in deze review van vijf onderzoeken met uitkomsten van 1477 zuigelingen liet een significante vermindering zien in het voorkomen van eczeem bij zuigelingen die probiotica gebruikt hadden. Beperkte men echter de analyse tot constitutioneel eczeem (diagnostiek op basis van sensibilisatie), dan waren de verschillen niet meer significant [Osborn 2007].

Uit een gerandomiseerde klinische trial waarin bij 119 zuigelingen met koemelkallergie at random probiotica of placebo werd toegevoegd aan de hypoallergene voeding blijken probiotica het natuurlijke beloop niet te beïnvloeden. Het herstel van koemelkallergie na twaalf maanden was in beide groepen gelijk [Hol 2008].

De vraag of roken door de ouders een rol speelt in het ontstaan van voedselallergie komt aan de orde in drie cohortonderzoeken. In het Nederlandse PIAMA-onderzoek zijn 4146 kinderen vanaf de geboorte geïncludeerd. De conclusies van dit onderzoek luiden dat roken door de moeder tijdens de zwangerschap geen verband houdt met de hoogte van het neonatale IgE, gepaard gaat met minder sensibilisatie (voor huisstof, hond, kat, melk of ei) bij 12 maanden en geen verband heeft met sensibilisatie als het kind 4 jaar is [Kerkhof 2005].

Het tweede onderzoek volgde een cohort moeder-kindparen in Australië gedurende een jaar na de bevalling. Het ging om 60 rokende moeders en 62 niet-rokende moeders. De uitval in de groep rokende moeders was veel hoger dan bij de niet rooksters (34 versus 6). De conclusie luidde dat roken door de moeder geen invloed heeft op de aanwezigheid van sensibilisatie, constitutioneel eczeem en voedselallergie als het kind 1 jaar oud is [Noakes 2007].

Het derde onderzoek, het Zweedse BAMSE-onderzoek, is een prospectief geboortecohortonderzoek waarin 4089 moeder-kindparen gevolgd werden vanaf de geboorte tot 4 jaar. Er was geen verband tussen roken tijdens de zwangerschap en sensibilisatie bij de geboorte. Er was wel een relatie met het bestaan van sensibilisatie voor voedselallergenen op de leeftijd van 4 jaar (n = 2614; OR 1,46; 95%-BI 1,11 tot 1,93) [Lannero 2008].

Uit een systematisch literatuuronderzoek van tien cohortonderzoeken, één patiënt-controleonderzoek, één dwarsdoorsnedeonderzoek en één RCT blijkt dat het bewijs voor een relatie tussen vroeg introduceren van vaste voeding en het ontstaan van allergie tegenstrijdig en inconsistent is. Er is in elk geval onvoldoende bewijs dat vroeg beginnen met vaste voeding een hoger risico geeft op voedselallergie en andere atopische aandoeningen. Mogelijk is zelfs het omgekeerde het geval en heeft wachten met het introduceren van vaste voeding een averechts effect [Tarini 2006].

Een recent Nederlands cohortonderzoek van 2558 kinderen die van hun geboorte tot de leeftijd van 2 jaar gevolgd werden, liet zien dat hoe later vaste voeding geïntroduceerd werd, hoe meer kans er was op sensibilisatie. Dit gold met name voor de uitkomst ‘any sensitization’. Het significante verschil verdwijnt als de allergenen apart worden beoordeeld. Zo is er bij vroege introductie (3 maanden) van vaste voeding niet meer sensibilisatie voor koemelk, ei, of pinda dan bij matig-late (4-6 maanden) of late (> 7 maanden) introductie van vaste voeding [Snijders 2008].

Vlieg-Boerstra et al. onderzochten het probleem van kinderen bij wie gevreesd wordt voor een allergie (bijvoorbeeld door allergie voor een ander voedselallergeen), maar die het voedingsmiddel nog niet gegeten hebben. Ze ontwikkelden introductieschema’s van zes opklimmende doses, en gebruikten deze in 72 provocaties bij 63 kinderen. Geen enkel kind kreeg ernstige symptomen [Vlieg-Boerstra 2008].

Coeliakie is een chronische darmziekte die gekenmerkt wordt door een IgA-gemedieerde allergie voor gluten (in tarwe, gerst, rogge, spelt en kamut) met histopathologische afwijkingen in de dunne darm. De ziekte komt bij vrouwen twee- à driemaal zo vaak voor als bij mannen. De ontwikkeling van coeliakie hangt sterk samen met specifieke HLA-genen (DQ2 en/of DQ8) op chromosoom 6. Mensen met een genetische predispositie kunnen op elk moment van hun leven onder invloed van externe factoren (bijvoorbeeld veranderde glutenintake, een infectie of zwangerschap) coeliakie krijgen. Meer dan 30% van de Nederlanders is drager van DQ2 en/of DQ8. De meesten van hen krijgen geen coeliakie. Bij een verhoogd risico wordt in de tweede lijn soms het HLA bepaald om te kunnen adviseren of herhaald serologisch testen zinvol is. HLA-typering, aangevraagd door de huisarts, wordt niet aanbevolen [Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 2008].

Veel mensen met coeliakie hebben aspecifieke klachten. Daarom neemt men aan dat de prevalentie meestal onderschat wordt. Schattingen op basis van histologisch onderzoek variëren tussen 0,5% en 1,6% bij kinderen en 0,07% en 1,9% bij volwassenen [National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 2009].

In een dwarsdoorsnedeonderzoek in Zuid-Holland werden kinderen (n = 12.672, 2 tot 4 jaar) uitgenodigd voor coeliakiescreening door middel van een bepaling van endomysiumantistoffen (EMA) via het consultatiebureau. In de bepaling participeerden 6127 kinderen. De serologie bleek bij 75 van hen positief, 57 ondergingen een dunnedarmbiopsie, waarna bij 31 van deze kinderen coeliakie werd vastgesteld. De klachten waren lusteloosheid, buikklachten, afwijkende defecatie en anemie. Eén kind had een groeiachterstand, 15 kinderen hadden geen symptomen. De prevalentie van niet eerder ontdekte coeliakie bij peuters werd geschat op 0,5% (1/198) [Csizmadia 1999].

Een dossieronderzoek onder volwassen deelnemers (n = 50.760) van bevolkingsonderzoeken in Amsterdam, Doetinchem en Maastricht in de perioden 1987-1991 en 1993-1997 beoordeelde zowel eerder gediagnosticeerde (met behulp van informatie uit een vragenlijst) als niet eerder ontdekte coeliakie (met behulp van serologie en indien positief HLA-typering) in een gerandomiseerde steekproef van 1440 deelnemers. Uit de vragenlijst bleek dat bij 8 deelnemers eerder coeliakie was vastgesteld met een dunnedarmbiopsie (waarvan 2 op de kinderleeftijd). De prevalentie van gediagnosticeerde coeliakie bij volwassenen werd derhalve op 0,016% (1/6345) geschat. In de steekproef werd bij 6 deelnemers een positief EMA en weefseltransglutaminase (tTGA) aangetoond en bij 5 van hen een specifiek HLA-type. De prevalentie van niet eerder ontdekte coeliakie bij volwassenen werd geschat op 0,35% (1:286)[Schweizer 2005].

De prevalentie onder eerstegraads familieleden van coeliakiepatiënten wordt op 3-12% geschat. Bij eeneiige tweelingen is de overeenstemming in diagnose 70% [Green 2003; Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 2008].

Twee experimenten met case-finding in de eerste lijn leverden niet alle bovenstaande co-incidente aandoeningen op: Uit een Engelse populatie van 70.000 mensen werd bij 1000 patiënten met klachten die zouden kunnen passen bij coeliakie (27% man, gemiddeld 50 jaar, 5,3% < 10 jaar) het EMA en IgA bepaald. Onduidelijk is hoe de selectie plaatsvond. Met een dunnedarmbiopsie werd coeliakie gediagnosticeerd bij 30 patiënten, van wie er 25 geen gastro-intestinale symptomen hadden. De meest voorkomende presentaties waren: anemie (12%; 95%-BI 6 tot 18, een kwart van de mannen met anemie had coeliakie), positieve familieanamnese (7%; 95%-BI 0 tot 17), malabsorptie of diarree (5%; 95%-BI 1 tot 10) en moeheid (1,8%; 95%-BI 0,4 tot 3,3) [Hin 1999].

In een Amerikaans prospectief onderzoek (n = 2568) werd het tTGA bepaald bij patiënten die een huisarts consulteerden en klachten hadden die zouden kunnen passen bij coeliakie (n = 976). Dertig patiënten hadden een positief tTGA, bij 22 van hen bleek later ook het EMA positief. De prevalentie van coeliakie was het hoogst bij patiënten met een schildklierziekte, patiënten met een positieve familieanamnese en patiënten met gastro-intestinale symptomen [Catassi 2007].

Conclusie: de multidisciplinaire Richtlijn Coeliakie en Dermatitis Herpetiformis stelt dat systematische case-finding door de huisarts niet goed mogelijk is en vooral de interpretatie van meerdere symptomen (zoals achterblijvende groei en buik- of defecatieklachten) en risico’s (zoals familiair voorkomende coeliakie, onverklaarde anemie of osteoporose, diabetes type 1, schildklierlijden of het syndroom van Down) door de huisarts van belang is. De kans op coeliakie bij een van de mogelijk geassocieerde ziektebeelden is echter dermate klein dat het niet zinvol is om patiënten zonder klachten te gaan testen. De werkgroep sluit zich hierbij aan.

Het natuurlijke beloop laat zich, doordat coeliakie veelal ongediagnosticeerd blijft, slecht onderzoeken. Consistent is het bewijs voor het optreden van (onbegrepen) anemie en een (gering) verhoogd risico op T-cellymfomen, met name in de darm, bij onbehandelde coeliakie [National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 2009; Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 2008].

De richtlijnen melden een licht verhoogd risico op mortaliteit, met name door maligniteiten. Een recent onderzoek naar het mortaliteitsrisico (groter dan alle eerdere mortaliteitonderzoeken tezamen) vergelijkt voor het eerst gegevens van personen bij wie darmbiopsieën genomen waren en bij wie coeliakie was vastgesteld (Marsh fase 3, darmontsteking met villusatrofie, n = 29.096) met personen bij wie dit niet met zekerheid kon worden vastgesteld (Marsh 1-2, darmontsteking zonder villusatrofie, n = 13.306) en personen met een positieve coeliakieserologie maar normale darmbiopsieën (latente coeliakie, n = 3719). Men vond een verhoogde hazard ratio (HR) voor overlijden bij vastgestelde coeliakie (HR 1,39; 95%-BI 1,33 tot 1,45; mediane follow-up 8,8 jaar) maar ook bij onzekere coeliakie (HR 1,72; 95%-BI 1,64 tot 1,79; mediane follow-up 7,2 jaar) en latente coeliakie (HR 1,35; 95%-BI 1,14 tot 1,58; mediane follow-up 6,7 jaar). De meest voorkomende oorzaken van overlijden waren cardiovasculaire aandoeningen of maligniteiten [Ludvigsson 2009].

Anderzijds zijn er gevalsbeschrijvingen waarin patiënten met histologisch geobjectiveerde coeliakie een geringe belasting met gluten tot een normale glutenbevattende voeding konden verdragen zonder dat daarbij klachten of darmafwijkingen optraden. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 49 volwassenen met bewezen coeliakie werden patiënten voor en na een 90 dagen durende dagelijkse inname van capsules met 0, 10 of 50 mg gluten lichamelijk onderzocht en werd serologisch en histologisch onderzoek gedaan. Negenendertig patiënten voltooiden het protocol. Over het algemeen gold dat hoe meer gluten werden ingenomen, hoe meer darmschade er ontstond, maar er waren grote individuele verschillen. Sommigen hadden een (klinische of histologische) verslechtering na inname van slechts 10 mg gluten per dag, anderen vertoonden daarentegen een (histologische) verbetering ondanks inname van 50 mg gluten per dag. Geen van de 13 patiënten in de 50 mg-groep toonde een klinische verslechtering [Catassi 2007].

Bij het vermoeden van coeliakie kan de diagnose waarschijnlijker worden gemaakt door de bepaling van IgA-weefseltransglutaminaseantistoffen (tTGA) (sensitiviteit 95-100% en specificiteit 98-100%). De voorspellende waarde van tTGA is afhankelijk van de prevalentie. In de huisartsenpraktijk wordt bij patiënten met klachten passend bij coeliakie de positief voorspellende waarde geschat op 60%. Zonder klinische verdenking, zoals bijvoorbeeld bij screening, is de positief voorspellende waarde < 20% en zullen er veel fout-positieve uitslagen zijn [Damoiseaux 2005]. Fout-positieve tTGA-uitslagen zijn gerapporteerd bij leverziekten, systemische auto-immuniteit en het prikkelbaredarmsyndroom [Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 2008]. IgA-endomysiumantistoffen (EMA) zijn ook sterk geassocieerd met coeliakie. Ze hebben een vergelijkbare sensitiviteit (92-100%) en specificiteit (97-100%).

De sensitiviteit van tTGA en EMA is lager bij minder ernstige darmslijmvliesafwijkingen en kan fout-negatief zijn in het begin van de ziekte of wanneer gluten reeds uit het dieet geëlimineerd is.

Mensen met een IgA-deficiëntie (1 : 800) hebben altijd een negatieve uitslag op deze tests, maar wel een verhoogde kans op coeliakie. Dit kan ondervangen worden door bij een negatieve uitslag van IgA-tTGA in het serum een totaal-IgA-bepaling aan te vragen. Indien er sprake is van IgA-deficiëntie kunnen de minder specifieke IgG-antistoffen bepaald worden. Kinderen jonger dan 2 jaar maken incidenteel nog geen EMA of tTGA, maar soms al wel antigliadineantistoffen (AGA). Tests voor het meten van AGA hebben een beperkte sensitiviteit (78-92%) en specificiteit (88-98%). Het aanvragen en beoordelen hiervan vindt plaats in de tweede lijn.

De diagnose coeliakie dient bevestigd te worden met dunnedarmbiopsieën, meestal uit het distale duodenum. In Nederland is de gemodificeerde marshclassificatie (fase 1-4) in gebruik, waarbij fase 3 en hoger bewijzend is voor coeliakie. Wanneer de patiënt gluten in de voeding reeds geëlimineerd heeft, kunnen de histologische kenmerken verminderd of verdwenen zijn en is het niet meer mogelijk om de diagnose correct te stellen [Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 2008].

Anafylaxie is een potentieel levensbedreigende, gegeneraliseerde of systemische, meestal IgE-gemedieerde reactie met symptomen van de luchtwegen (dyspneu bij bronchospasme) en/of de circulatie (hypotensie en tachycardie), die plotseling en snel ontstaat na blootstelling aan een relevant allergeen [Boeve 2007; Brand 2007].

Precieze data over het voorkomen van anafylaxie bij voedselallergie zijn niet voorhanden. Een commissie van de Gezondheidsraad schat, op basis van voorgeschreven epinefrine en internationale literatuur, het aantal mensen met een potentieel levensbedreigende voedselallergie in Nederland tussen 4000 en 6000, onder wie 1000 tot 1500 kinderen. In Nederland sterft gemiddeld één tot hooguit enkele personen per jaar aan de gevolgen van een door de voeding veroorzaakte allergische reactie [Gezondheidsraad 2007]. Men gaat ervan uit dat minder dan 1% van de anafylactische reacties fataal verloopt [Bock 2007].

De prevalentie van astma bij patiënten die een anafylaxie doormaakten, varieert van 19% tot 37% [Braganza 2006; Mullins 2003; Wang 2007]. De ernst van de allergische reactie kan niet voorspeld worden op basis van de voorgeschiedenis [Muraro 2007]. Echter, in een nationaal onderzoek in Amerika naar fataal verlopen anafylaxie bij voedselallergie waren de 32 overledenen in meerderheid adolescent of jongvolwassene. Op één casus na was er altijd een bekende voedselallergie en astma in de voorgeschiedenis, 90% had geen epinefrine paraat ten tijde van de anafylaxie en 94% had een pinda- of notenallergie [Bock 2007].

In twee symposia van het National Institute of Allergy and Infectious Disease en het Food Allergy & Anafylaxis Network zijn diagnostische criteria voor anafylaxie vastgesteld. Deze criteria zijn te complex om ze hier over te nemen voor de huisartsenpraktijk. De in de standaard genoemde kenmerken zijn hiervan afgeleid [Boeve 2007; Sampson 2006]. Kinderen ervaren vaker respiratoire symptomen, terwijl bij volwassenen de cardiovasculaire insufficiëntie meestal op de voorgrond staat [Braganza 2006]. Symptomen van anafylaxie ontstaan meestal binnen minuten tot een uur na inname van een allergeen. Bij 3-30% treed een bifasische reactie op. Dit betreft terugkeer van symptomen in minuten tot uren na herstel van de eerste reactie [Bock 2007; Boeve 2007; Sampson 2002]. Het laat of niet toedienen van epinefrine tijdens de eerste fase van de reactie lijkt hierbij een negatieve rol te spelen [Le 2009; Lieberman 2005]. Een fataal verloop van de anafylaxie wordt het meest gerapporteerd rond een half uur na inname van het allergeen, maar kan variëren van 10 minuten tot 6 uur [Pumphrey 2004]. Er bestaat geen consensus over de gewenste observatieduur na herstel van een allergische reactie. Adviezen variëren van 4 tot 24 uur [Lieberman 2005; Sampson 2002].

De keuze van medicamenten komt overeen met die in de NHG-Farmacotherapeutische Richtlijn Geneesmiddelen in spoedeisende situaties (http://​www.​nhg.​org).