In 1860 isoleerde Albert Niemann chemisch het belangrijkste alkaloïd, cocaïne, uit de cocaplant. Het was hem duidelijk dat cocaïne naast de euforiserende werking een lokaal verdovende werking zou moeten hebben, want het kauwen op de bladeren van de cocaplant gaf doofheid van de tong. Het duurde echter tot 1884 voordat Carl Koller een cocaïneoplossing gebruikte als lokaal anestheticum bij een oogoperatie. De systemische toxiciteit van cocaïne werd snel duidelijk. In de periode van 1884 tot 1891 werden meer dan tweehonderd gevallen van systemische toxiciteit en dertien doden na toepassing van cocaïne gerapporteerd. Daarnaast raakten veel patiënten en artsen verslaafd aan het gebruik van cocaïne. Na de ontrafeling van de chemische structuur van cocaïne werd getracht nieuwe lokaal anesthetica te ontwikkelen met een lagere toxiciteit. In 1905 werd procaïne (Novacaïne) gesynthetiseerd. Het was het eerste estertype-lokaal anestheticum, maar wordt nauwelijks meer gebruikt. Het enige estertype-lokaal anestheticum dat nu nog gebruikt wordt, is 1-chloroprocaïne voor spinaal anesthesie.
