Variatie in de vroege trajecten van autismesymptomen
Auteurs:
Janne C. Visser, MD PhD, Nanda N. J. Rommelse, PhD, Martijn Lappenschaar, MD PhD, Iris J. Servatius-Oosterling, PhD, Corina U. Greven, PhD, Jan K. Buitelaar, MD PhD
De sterke heterogeniteit van autismespectrumstoornissen (ASS) compliceert het klinisch en wetenschappelijk werk.
Doel
In deze studie worden homogenere ASS-subgroepen gemodelleerd op basis van vroege trajecten van autismesymptomen. Traject-subgroepen werden verder gekarakteriseerd aan de hand van het beloop van taal, cognitie, bijkomende (ADHD-gerelateerde) gedragsproblemen en klinische uitkomstdiagnose.
Methode
Kinderen (N = 203), in de leeftijd van 1 tot 4 jaar en verwezen op verdenking van ASS, werden drie keer onderzocht met intervallen tussen 9 maanden en 3 jaar. De onderzoeken omvatten gestandaardiseerde maten voor ASS, taal, non-verbaal IQ en door ouders gerapporteerde gedragsproblemen (ITSEA, CBCL).
Resultaten
Met behulp van een latente-klasse-groeicurve-analyse met ADOS-totaalscores konden drie stabiele hoofdgroepen worden geïdentificeerd en twee kleine verbeterende groepen.
Conclusies
De resultaten bevestigen de sterke stabiliteit van autismesymptomen en benadrukken tevens dat de vroege trajecten van taal, non-verbale cognitie en ADHD-gerelateerde kenmerken bijdragen aan het definiëren en verklaren van de verschillende ontwikkelingstrajecten van ASS.
Autismespectrumstoornissen (ASS) vormen een heterogene groep neurobiologische ontwikkelingsstoornissen die zich vroeg in het leven manifesteren en die zich uiten in tekortkomingen in sociaal-communicatief gedrag, beperkt of repetitief gedrag en interesses en in atypische sensorische verwerking (DSM-5, American Psychiatric Association 2013). De heterogeniteit van ASS uit zich in interindividuele variatie in het ontstaan (Hansen et al. 2008; Landa et al. 2007; Macari et al. 2012) en in de ernst van kernsymptomen en beperkingen (Constantino en Charman 2016), maar ook in cognitieve en taalontwikkeling (Harris en Handleman 2000) en bijkomende gedrags- en emotionele problemen of stoornissen (Joshi et al. 2010; Simonoff et al. 2008). Bovendien treden intra-individuele veranderingen in ASS-manifestatie op met de leeftijd door rijping, door interacties tussen kernsymptomen en andere domeinen als cognitie en taal, en door interacties met de omgeving en aanpassingen aan de veranderende eisen in verschillende contexten (Gliga et al. 2014). Omdat ASS zich in de loop van de tijd ontwikkelen tot steeds complexere beelden, die moeilijk te ontwarren zijn en die interventies compliceren, is prospectief onderzoek beginnend in de vroege kindertijd zeer relevant. De indeling van ASS in verschillende typen ontwikkelingstrajecten kan een betrouwbaardere prognose mogelijk maken en de interventieplanning verbeteren.
Het vroege ontwikkelingsbeloop van ASS werd onderzocht in talrijke longitudinale studies (zie beoordelingen door Jones et al. 2014; Rondeau et al. 2011; Woolfenden et al. 2012; Yirmiya en Charman 2010) met een diagnostisch-categorale of kwantitatieve-dimensionale benadering. Over het algemeen is gebleken dat de stabiliteit van de ASS-diagnoses (gebaseerd op DSM-IV- (TR-) classificaties; APA 2000) vanaf circa 1,5 jaar tot de schoolleeftijd, varieert tussen 63 % tot 100 % voor de autistische stoornis (AD) tot minder dan 50 % voor de mildere of meer atypische pervasieve ontwikkelingsstoornis, niet anders omschreven (PDD-NOS). Bij diegenen die voor het derde jaar gediagnosticeerd worden, lijkt de diagnostische stabiliteit lager te zijn (53–100 % voor AD en 22–100 % voor PDD-NOS), met vergelijkbare percentages kinderen die verschuiven naar een minder ernstige of geen ASS-categorie (0–60 %) als naar een ernstiger ASS-categorie (0–53 %) (Woolfenden et al. 2012). Anderen hebben juist een hogere diagnostische stabiliteit gerapporteerd bij jongere kinderen (93 % en 82 % bij kinderen van respectievelijk 18 en 24 maanden) (Ozonoff et al. 2015). Dit is mogelijk te verklaren door de ernstiger symptomen van kinderen die al op zeer jonge leeftijd een ASS-diagnose krijgen, aangezien de drempel voor het diagnosticeren van ASS op deze leeftijd in het algemeen hoger ligt. Veel kinderen die niet langer een ASS-diagnose krijgen, blijven echter atypische sociaal-communicatieve kenmerken (Ozonoff et al. 2015) en substantiële problemen met taal en cognitie vertonen (Kim et al. 2016; Turner en Stone 2007). Een verklaring voor de grote verschillen in diagnostische stabiliteit tussen studies is de geringe interbeoordelaarbetrouwbaarheid van diagnostische ASS-subtypen, zelfs tussen locaties die dezelfde gestandaardiseerde diagnostische procedures hanteren (Lord et al. 2012). Verandering van diagnose in de loop van de tijd kan ook een weerspiegeling zijn van reële fenotypische veranderingen in de tijd (Chawarska et al. 2009; Ozonoff et al. 2015).
Een dimensionale of kwantitatieve benadering – waarin ASS wordt beschouwd als het ernstige symptomatische uiteinde van continu verdeelde kenmerken in de algemene populatie (Constantino 2011; Volkmar en McPartland 2015) – kan de studie van de heterogene manifestatie en het beloop van ASS bevorderen. Deze benadering maakt het mogelijk om kwantitatieve variaties in ASS-domeinen in kaart te brengen in een brede ernst-range – van klinische aandoeningen tot subklinische kenmerken – en om deze variaties af te zetten tegen variaties in andere ontwikkelingsdomeinen (Constantino 2011). Kwantitatief longitudinale studies bevestigen de hoge persistentie (~80 %) van ASS-ernst in klinische en hoog-risico (HR) -populaties van peuter tot kleuterleeftijd, en brengen persistente/stabiele en veranderende ontwikkelingstrajecten aan het licht. Verder blijken de ontwikkelingstrajecten tussen domeinen te verschillen: ten eerste tussen de ASS-domeinen, namelijk meer uitgesproken ontwikkeling in de sociale communicatie dan in restrictief-repetitief gedrag (Fountain et al. 2012; Lord et al. 2015); ten tweede tussen ASS-domeinen en andere neurobiologische ontwikkelingsgebieden, namelijk relatief meer verbetering op taal en cognitie dan op ASS-symptomen (Flanagan et al. 2015; Venker et al. 2014); en ten derde tussen trajecten van ASS en van adaptief functioneren/functionele beperkingen, in de zin dat het adaptief functioneren meer verandert dan de ASS-symptomen (Szatmari et al. 2015). Onderzoek naar de relaties in de loop van de tijd tussen verschillende ontwikkelingsgebieden binnen en buiten de kerndomeinen van ASS is dan ook van cruciaal belang om de heterogeniteit van ASS beter te begrijpen en te voorspellen (Constantino en Charman 2016).
Voorheen zijn vroege ASS-trajecten echter voornamelijk in termen van kernsymptomen en nauw verwante domeinen van taal, cognitie en adaptief gedrag geoperationaliseerd. Bijkomende gedrags- en emotionele problemen hebben hierbij nauwelijks aandacht gekregen. Van bijzonder belang zijn kenmerken van aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornissen (ADHD), die vaak voorkomen bij ASS en overlappende voorlopers en risicofactoren vertonen (Elberling et al. 2014; Rommelse et al. 2010; Taurines et al. 2012). Onderzoek wijst uit dat van kinderen onder de 7 jaar met ASS tussen de 17 % en 50 % matige tot ernstige ADHD-kenmerken of -symptomen vertoont. Deze ADHD-kenmerken/symptomen lijken verder toe te nemen met de leeftijd en met de ernst van ASS (voor een overzicht zie Visser et al. 2016) en kunnen het functioneren verder belemmeren (Matson et al. 2011; Rao en Landa 2014; Sikora et al. 2012). Anderzijds hebben andere longitudinale studies bij jonge kinderen met ASS aangetoond dat breed gedefinieerde externaliserende problemen (inclusief ADHD-kenmerken) niet samenhingen met de ernst en stabiliteit van ASS (Gray et al. 2012; Szatmari et al. 2015; Vaillancourt et al. 2017). Omdat echter zowel externaliserende als ASS-problemen sterk heterogeen zijn, kan het zijn dat associaties van specifieke ASS-trajecten en specifieke gedragsproblemen – met name die gerelateerd zijn aan ADHD – onbelicht zijn gebleven, hetgeen nader onderzoek behoeft.
Het doel van deze studie was (1) ASS-subgroepen te identificeren op basis van individuele variatie in ontwikkeltrajecten van ASS-symptomen, en (2) de hypothese te toetsen dat informatie over het beloop van cognitie, taal en bijkomende ADHD-gerelateerde kenmerken bijdraagt aan de indeling van ASS in valide ontwikkelingssubtypen. Voor ADHD-gerelateerde kenmerken werden ook probleemdomeinen meegenomen die sterk gerelateerd zijn aan ADHD, namelijk disruptieve gedragsproblemen en problemen in de emotionele regulatie en aanpassing (Healey et al. 2011).
Methode
Deelnemers en procedures
De oorspronkelijke steekproef telde 252 kinderen (82,1 % jongens) die verwezen waren op verdenking van ASS en die achtereenvolgens geïncludeerd waren in de DIANE-studie (Diagnostiek en Interventie van Autisme in Nederland) (voor details zie Oosterling et al. 2010) tussen oktober 2003 en april 2007. In deze studie werden kinderen geïncludeerd die tussen 1 en 4 jaar oud waren en positief scoorden op de ESAT-test (Early Screening of Autistic Traits Questionnaire) (Swinkels et al. 2006) en/of over wie er ernstige zorgen bestonden over de sociale en communicatieve ontwikkeling. Alle kinderen ondergingen uitgebreide multidisciplinaire onderzoeken, uitgevoerd door erkende clinici (voor het diagnostisch protocol bij aanvang, zie Oosterling et al. 2010). Gezinnen werden benaderd om twee follow-upmetingen te ondergaan met intervallen variërend tussen de 1 jaar en 3 jaar (fig. 1). Een klinische beste inschatting van de diagnose (clinical best estimate diagnosis; CBE) volgens DSM-IV-criteria werd toegekend bij aanvang en op tijdstip 3 op basis van alle beschikbare informatie, door ten minste één kinderpsychiater en één psycholoog. Voor deze studie werd de laatste CBE (tijdstip 3 of tijdstip 1 voor degenen zonder beoordeling op tijdstip 3) binnen ASS en ADHD als uitkomstdiagnose gebruikt.
Figuur 1
Leeftijd en intervallen tussen metingen
×
Uit de oorspronkelijke steekproef werden n = 49 kinderen (19,4 %) uitgesloten die niet deelnamen aan ten minste één follow-upmeting, resulterend in een studiesteekproef van N = 203. Tussen degenen die niet en degenen die wel hadden deelgenomen aan ten minste één follow-upmeting werd geen significant verschil gevonden op de volgende variabelen bij aanvang: leeftijd, geslacht, ernst van de ASS, taal, IQ, gedragsproblemen en opleidingsniveau van ouders. Toegang tot en intensiteit van interventies die bij een deel van de steekproef (n = 65) geëvalueerd waren voor een eerdere interventiestudie (Oosterling et al. 2010) verschilden niet tussen trajectgroepen. Het onderzoek werd goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van het Radboud Universitair Medisch Centrum Nijmegen, Nederland.
Metingen
ASS-symptomen werden bij aanvang en bij follow-up gemeten met het Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS, Lord et al. 2001). De ADOS-Gereviseerde-Algoritmen (Gotham et al. 2007) werden toegepast, bestaande uit een factor Sociaal-Affect (ADOS-SA, 10 items) voor sociaal en communicatief gedrag en een factor Restrictief-Repetitief gedrag (ADOS-RRB, 4 items) voor beperkte repetitieve/stereotiepe gedragingen. De gereviseerde algoritmen vergemakkelijken de vergelijking van de drie verschillende modules tussen en binnen individuen van verschillende chronologische leeftijd/taalniveau door in alle modules hetzelfde aantal en dezelfde inhoud van items op te nemen (Gotham et al. 2007). De gereviseerde algoritmen geven een totale ernst-score op de ADOS (SA plus RS) op een 28-puntsschaal.
Taalscores bij aanvang en bij follow-up waren gebaseerd op het ADOS-item A1 (niveau van niet-geëchode taal) dat losstaat van de items die de ADOS-score vormen. Om eenheid in de scores tussen modules 1, 2 en 3 te creëren, werden de itemscores van elke module opnieuw gecodeerd naar een 8‑puntsschaal voor het actuele taalniveau, variërend van score 7 (geen woorden of woordbenaderingen) tot score 0 (correcte zinnen) (de coderingsdetails zijn te vinden in het supplement, vak 1).
Het cognitief niveau werd gemeten bij aanvang en bij follow-up met verschillende tests binnen en tussen individuen, afgestemd op chronologische en mentale leeftijd (testdetails zijn te vinden in het supplement, vak 2). Er werd gebruikgemaakt van het non-verbale IQ (NV-IQ) om de cognitieve vaardigheden te kunnen vergelijken tussen kinderen met zeer uiteenlopende ontwikkelingsniveaus en in de tijd.
ADHD-gerelateerde kenmerken werden bij aanvang en follow-ups geëvalueerd met de Child Behavior Checklist for Ages 1½-5 (CBCL/1½-5) (Achenbach en Ruffle 2000), ingevuld door de ouders op basis van hun dagelijkse observaties van het kind in de voorgaande twee maanden. Voor deze studie werden drie syndroomschalen gebruikt: Aandacht-Problemen (AP), Emotioneel Reactief (ER) en Agressief Gedrag (AG). Daarnaast werden ASS- en ADHD-gerelateerde problemen en competenties bij aanvang beoordeeld met de Infant-Toddler Social and Emotional Assessment (ITSEA; Briggs-Gowan en Carter 2007; Carter en Briggs-Gowan 1993, 2003), ingevuld door de ouders. Van de ITSEA werden (1) ASS-gerelateerde items gebruikt: Imitatie-spel, Empathie, Prosociale Interactie met leeftijdsgenoten en Motivatie om nieuwe vaardigheden te beheersen, en (2) ADHD-gerelateerde items gebruikt: Activiteit-Impulsiviteit, Aandacht, Agressie-Opstandigheid en Agressie met leeftijdsgenoten. De ruwe scores van de Nederlandse versie van de ITSEA (Visser et al. 2000) werden gebruikt vanwege de afwezigheid van norm-gegevens voor een Nederlandse populatie.
Analyses
Om subgroepen met vergelijkbare trajecten van ASS-symptomen op verschillende metingen in de tijd te identificeren, gebruikten we semiparametrische groep-gebaseerde methoden. Modellen werden uitgerekend in Mplus (Muthén en Muthén 2012) met behulp van latente-klasse-groei-analyses en met interindividuele variaties in beoordelingsintervallen. Deze benadering (Berlin et al. 2014) combineert groeicurveanalyse, mixture-modellering en individueel variërende co-variabelen in één model. Latente groeicategorieën waren gebaseerd op de ADOS-totaalscores over ten minste twee metingen. Leeftijden en intervallen werden gemodelleerd met de TSCORE-benadering in Mplus (Muthén en Muthén 2012). Om subgroepen te vergelijken op demografische variabelen en aanvangskenmerken (ASD-domeinen, taal, non-verbaal IQ, ADHD-gerelateerde kenmerken en competenties) gebruikten we chi-kwadraattoetsen of univariate between-group-ANCOVA’s met leeftijd als co-variabele en Bonferroni-correctie voor multipele vergelijkingen. Om de groepsverschillen in longitudinale veranderingen in ADOS-domeinen, taal, NV-IQ en ADHD-gerelateerde kenmerken na te gaan, gebruikten we lineaire mixed-effect-modellen met herhaalde metingen. Deze modellen maken het mogelijk om alle beschikbare gegevens te gebruiken van individuen met willekeurig ontbrekende gegevens, en houden rekening met ongelijke intervallen tussen metingen. Alle modellen bevatten een gefixeerd effect voor groep, een lineair effect voor leeftijd en een interactie-groep-leeftijd-effect. Het model bevatte tevens een random effect voor intercept en slope, rekening houdend met gecorreleerde data binnen individuen. De vergelijking in de steekproef als geheel werd gevolgd door post-hoc paarsgewijze vergelijkingen van traject-groepen. Correctie voor multipele vergelijkingen werd toegepast op de gehele analyse met de false discovery rate (FDR) met een FDR-aangepaste p-waarde van 0,05 (Benjamini en Hochberg 1995). Tot slot onderzochten we, om de relatie tussen de trajecten van ADOS en NV-IQ na te gaan, de correlaties tussen verandering in ADOS en verandering in NV-IQ in de hele steekproef en in de verschillende subgroepen.
Resultaten
Latente-klasse-groei-analyse van ASS-symptomen
Met de besliscriteria van het definitieve model (supplement: tabel S1; geschatte parameters in tabel S2) paste een vijf-klassenmodel het best bij de data op basis van kwalitatieve verschillen tussen trajecten en een percentage deelnemers in de kleinste klasse van minimaal 5 %. Hoewel de BIC- en entropiescores ten eerste wezen naar de oplossing met drie klassen, piekte de entropie opnieuw bij de oplossing met vijf klassen. Bovendien deed het onderscheid tussen de drie stabiele en twee afnemende klassen zich alleen voor vanaf vijf klassen. De aldus verkregen vijf ADOS-trajectgroepen (fig. 2) bestonden uit drie stabiel/persisterende en twee kleine verbeterende subgroepen. Van de stabiele subgroepen vertoonde er één (19,5 %) ernstige, aanhoudende ASS-symptomen (Ernstig-stabiel), een andere (21,7 %) matig-ernstig stabiele symptomen (Matig-stabiel) en de grootste groep (48 %) mild-stabiele symptomen of non-spectrum-scores (Mild-stabiel). Twee kleine groepen verbeterden: één (5,4 %) veranderde van ernstige naar matig-ernstige ASS-symptomen (Ernstig-verbeterd) en de andere (5,4 %) van matige naar milde of non-spectrumscores (Matig-verbeterd). De sterkste verbetering in deze twee subgroepen trad op tussen de eerste en tweede meting, dit is tussen circa 2,6- en 4,1-jarige leeftijd bij Ernstig-verbeterd en tussen circa 1,9 en 3,3 jaar bij Matig-verbeterd.
Figuur 2
Vijf trajectgroepen gebaseerd op ADOS-totaalscore, gecorrigeerd voor variatie in leeftijden en intervallen tussen onderzoeken
×
Kenmerken van subgroepen
Wat betreft de demografische variabelen, zoals weergegeven in tab. 1, verschilden de subgroepen bij elke meting in leeftijd, maar niet in geslacht en in opvoeding van de ouders. Kinderen uit de Ernstig-stabiele subgroep waren vaker van niet-westerse afkomst.
Tabel 1
Leeftijden bij metingen en baseline kenmerken van de vijf ADOS-trajectgroepen
Ernstig-stabiel
(groep 4)
n = 38
Ernstig-verbeterd
(groep 2)
n = 8
Matig-stabiel
(groep 1)
n = 48
Matig-verbeterd
(groep 3)
n = 10
Mild-stabiel
(groep 5)
n = 99
totale groepsvergelijkingen
univariate/chikwadraattoetsen F
post-hoc-vergelijkingen B
maat
gem. (SD)
n
df1 df2F of Χ2
p
leeftijd-t1 (jaren)
2,5 (0,5)
2,7 (0,4)
2,6 (0,5)
2,0 (0,5)
2,8 (0,5)
203
(4,198) = 8,0
<0,0001
3 < allen*; 5 > 4
leeftijd-t2 (jaren)
3,9 (0,4)
4,2 (0,4)
4,0 (0,5)
3,3 (0,4)
4,2 (0,6)
176
(4,171) = 7,7
<0,0001
3 < allen*
leeftijd-t3 (jaren)
5,2 (0,7)
5,4 (0,6)
5,5 (0,8)
4,8 (0,8)
5,9 (0,8)
179
(4,174) = 8,2
<0,0001
5 > 1,3,4
geslacht, % jongens
73,6
87,5
83,0
88,8
77,7
203
ns
opl. moeder (bereik = 1–8)
4,03 (2,3)
4,75 (2,0)
4,58 (2,0)
3,89 (2,2)
4,48 (2,1)
197
ns
opl. vader (bereik = 1–8)
4,17 (2,5)
5,25 (2,8)
4,48 (2,5)
4,22 (2,3)
4,29 (2,1)
193
ns
etniciteit-nw/w, n (%)
11 (29)
0 (0)
4 (8)
1 (10)
5/99 (5)
203
Χ2= 18,3
0,001
4 > 1,5
ADOS-Totaal
22,41 (2,1)
20,6 (2,9)
13,9 (2,5)
14,3 (3,2)
4,6 (2,3)
(4,187) = 374,9
<0,0001
2–4 ns; 3–1 ns
ADOS-SA t1
18,54 (1,4)
17,38 (1,7)
12,21 (2,5)
13,00 (3,3)
4,06 (2,2)
193
(4,187) = 309,3
<0,0001
2–4 ns; 3–1 ns
ADOS-RRB t1
3,86 (1,6)
3,25 (1,6)
1,74 (1,1)
1,67 (0,8)
0,59 (0,8)
193
(4,187) = 54,6
<0,0001
2–4 ns; 3–1,2,5 ns
taal*-ADOS
6,62 (0,8)
5,65 (1,6)
5,12 (1,3)
6,00 (1,2)
3,85 (1,2)
193
(4,187) = 31,6
<0,0001
2–1,3,4 ns; 3–allen ns
NV-IQ t1
45,3 (15,9)
60,7 (13,1)
71,6 (18,2)
83,0 (15,2)
93,1 (18,6)
203
(4,197) = 53,0
<0,0001
4 < 1,3,5; 5 > 1,2,4
I-Activiteit/impulsiviteit
4,8 (2,8)
4,0 (3,0)
6,4 (2,8)
5,4 (2,8)
7,1 (2,8)
185
(4,179) = 4,6
0,002
5 > 2,4
I-Agressie/opstandigheid
4,7 (3,2)
7,0 (3,3)
8,1 (5,0)
6,5 (4,8)
10,1 (5,0)
185
(4,179) = 6,0
<0,0001
5,1 > 4
I-Agressie met leeftijdsgenoten
0,6 (1,0)
0,2 (0,4)
1,4 (2,1)
0,2 (0,4)
2,5 (2,7)
172
(4,166) = 4,3
0,002
5 > 4
I-Negatieve emotionaliteit
9,0 (5,2)
10,4 (4,0)
11,5 (5,6)
11,8 (5,9)
14,5 (5,5)
185
(4,179) = 5,8
<0,0001
5 > 4
I-Aandacht
4,6 (1,8)
5,4 (2,7)
4,3 (1,8)
5,0 (2,2)
5,1 (2,2)
185
(4,180) = 1,2
ns
I-Imitatie/spel
3,0 (1,8)
5,7 (2,6)
6,3 (2,6)
5,4 (3,0)
7,3 (2,7)
185
(4,179) = 13,2
<0,0001
4 < 5
I-Motivatie beheersing
5,2 (2,5)
6,6 (2,2)
6,3 (2,3)
3,8 (2,5)
6,7 (2,3)
185
(4,179) = 3,9
0,004
5 > 3,4
I-Empathie
1,9 (2,3)
2,9 (3,0)
3,2 (3,2)
2,4 (2,9)
5,6 (3,9)
185
(4,179) = 5,9
<0,0001
5 > 1,4
I-Prosociale interactie met leeftijdsgenoten
0,8 (1,2)
1,4 (1,0)
1,8 (1,6)
1,8 (1,7)
2,7 (1,9)
172
(4,166) = 5,6
<0,0001
5 > 4
CBCL-Emotionele reactiviteit
60,6 (9,1)
59,2 (6,8)
64,1 (8,3)
66,0 (10,9)
67,9 (10,3)
192
(4,186) = 3,7
0,006
5 > 2,4
CBCL-Aandachtsproblemen
58,2 (9,5)
57,7 (8,7)
63,7 (9,7)
60,1 (8,3)
63,7 (9,7)
192
(4,187) = 2,4
ns
CBCL-Agressief gedrag
62,0 (9,2)
61,00 (6,1)
63,85 (8,1)
63,00 (10,4)
65,6 (8,8)
192
(4,186) = 0,6
ns
Leeftijdseffecten (hogere gem. scores bij oudere kinderen) waren significant op taal (gehercodeerde score): F(1; 186) = 59,3 (p < 0,0001), CBCL-ER: F(1; 185) = 7,3 (p = 0,007) en ITSEA-domeinen van Agressie/opstandigheid: F(1; 178) = 6,4 (p = 0,012), Imitatie-spel F(1; 178) = 5,8 (p = 0,016), Empathie: F(1; 178) = 8,7 (p = 0,004) en Prosociale interactie met leeftijdsgenoten: F(1; 178) = 5,1 (p = 0,025) en niet significant op ADOS-domeinen
ADOS-SA ADOS-Sociaal affect, ADOS-RSB ADOS-Restrictief-stereotiep gedrag, taal*-ADOS hoge score betekent laag niveau, I ITSEA, etniciteit: nw niet-westers, w = westers, allen* alle andere groepen; B Bonferroni, F False discovery rate
Resultaten voor non-verbaal IQ, ADOS-taal en ADHD-gerelateerde kenmerken per subgroep zijn samengevat in tab. 1. Trajecten van deze variabelen per groep zijn afgebeeld in fig. 3a, b. Details over de lineaire mixed-effects-analyses en paarsgewijze post-hoc-vergelijkingen van trajectgroepen zijn respectievelijk te vinden in tabel S3 en S4 (supplement).
De Ernstig-stabiele groep had een stabiel laag NV-IQ (M = 46; SD = 19) en was de enige groep zonder aanzienlijke taalverbetering. Deze groep scoorde laag op ADHD-gerelateerde kenmerken ten opzichte van de andere groepen, maar aandachtsproblemen (AP) namen duidelijk toe met de tijd (zie tabel S5 in het supplement voor percentages van kinderen die scoorden op of boven het 65ste percentiel op CBCL, dat wil zeggen op de grenslijn van een klinische score). Alle kinderen van Ernstig-stabiel kregen bij aanvang een ASS-CBE-diagnose en behielden deze diagnose zonder comorbide diagnose (behalve 1 kind die bij uitkomst een comorbide ADHD-CBE-diagnose kreeg). Details over de stabiliteit van CBE-diagnoses zijn weergegeven in tabel S6 (supplement).
De Matig-stabiele groep vertoonde een benedengemiddeld NV-IQ, dat in de loop van de tijd licht steeg (M = 72; SD = 18 naar M = 83; SD = 23) en – vergeleken met de Ernstig-stabiele groep – hoge scores op ADHD-gerelateerde kenmerken, waarvan de scores op Emotioneel-reactief (ER) en Agressief-gedrag (AG) toenamen. De meerderheid van Matige-stabiel had bij aanvang een ASS (87,6 %) en bij follow-up (95,3 %), en 3 kinderen (~7 %) kregen bij uitkomst een comorbide ADHD-diagnose.
De Mild-stabiele groep behield een gemiddeld NV-IQ (M = 95; SD = 20) en relatief hoge scores op ADHD-gerelateerde kenmerken (maar afnemende scores op ER en AB) in vergelijking met Ernstig-stabiel, alhoewel deze twee groepen bij uitkomst bijna gelijk scoorden op AP. Mild-stabiel scoorde verder relatief hoog op sociale en spel-competenties. Ondanks de stabiel lage scores op ASS-symptomen nam het percentage kinderen dat een ASS-CBE-diagnose kreeg toe van 35,4 % naar 57,6 % bij uitkomst; tegelijkertijd steeg het aantal ADHD-CBE-diagnoses van 9,1 % naar 29,4 %.
Onder de verbeterende trajectgroepen vertoonde de Ernstig-verbeterde groep de grootste winst in NV-IQ in de tijd (van M = 61; SD = 13 naar M = 84; SD = 22) en bleef deze groep laag scoren op ADHD-gerelateerde kenmerken. Alle kinderen van Ernstig-verbeterd behielden bij uitkomst een ASS-CBE-diagnose, hoewel drie naar een minder ernstige ASS-categorie verschoven. De Matig-verbeterde groep (tevens de jongste groep) had een laag-gemiddeld en stijgend NV-IQ (van M = 83; SD = 15 naar M = 97; SD = 16) en tussenliggende, licht dalende scores op ADHD-gerelateerde kenmerken; vier kinderen uit Matig-verbeterd kregen bij uitkomst niet langer een ASS-CBE-diagnose.
Wat betreft de correlaties tussen verandering in ADOS en verandering in NV-IQ in de steekproef als geheel en in de subgroepen toonden ten slotte complementaire analyses aan dat verandering in ADOS en verandering in NV-IQ tussen t1 en t2, en tussen t1 en t3 alleen significant gecorreleerd waren in de hele steekproef (respectievelijk r = −0,208; p = 0,010 en r = −237; p = 0,003).
Discussie
Deze studie had als doelstelling (1) het identificeren van ASS-subtypen op basis van ontwikkeltrajecten van kernsymptomen bij kinderen die verwezen waren op verdenking van ASS en die gevolgd werden tussen een gemiddelde leeftijd van 2,7 en 5,6 jaar, en (2) na te gaan of bijkomende kenmerken als cognitie, taal en ADHD-gerelateerde kenmerken bijdragen aan de differentiatie van betekenisvolle ontwikkelingssubtypen binnen ASS. Er werden vijf verschillende trajectgroepen van ASS-symptomen geïdentificeerd: een Ernstig-stabiele groep (19,5 % van de steekproef) – de enige zonder sterke groei in taal – vertoonde een stabiel laag NV-IQ en een duidelijke toename van aandachtsproblemen in de tijd; een Matig-stabiele groep (21,7 %) met een benedengemiddeld licht stijgend NV-IQ; en een Mild-stabiele groep (48 %) met stabiele lage ASS-scores, een stabiel gemiddeld NV-IQ en de relatief hoogste scores op ADHD-gerelateerde kenmerken. Twee groepen (elk 5,4 %) verbeterden: één van ernstige naar matig-ernstige ASS-scores, de andere van matig-ernstig tot milde/non-spectrumscores; beide groepen verbeterden op taal, NV-IQ en ADHD-gerelateerde kenmerken. Bij uitkomst kwamen de klinische beste inschattingen van de diagnose (CBE) meestal overeen met de subgroepskenmerken in termen van autismesymptomen, taal, NV-IQ en ADHD-kenmerken, behalve in de grote hoger functionerende Mild-stabiele groep waar het aantal ASD-CBE-diagnoses met 20 % toenam ondanks stabiel lage ASD-scores, en waarvan bijna 30 % van de kinderen bij uitkomst een (comorbide) ADHD-CBE-diagnose kreeg. Deze resultaten bevestigen de hoge stabiliteit van ASS-symptomen binnen verschillende ernstniveaus, maar benadrukken tevens het cruciale belang van taal, NV-IQ en ADHD-gerelateerde kenmerken voor het definiëren en verklaren van de stabiliteit/persistentie en verbetering in de ontwikkeltrajecten van ASS.
De minste ontwikkeling was te zien in de subgroep die blijvend hoog scoorde op ASS-symptomen (Ernstig-stabiel) en blijvend laag op taal en NV-IQ. Dit is een bekend patroon bij laagfunctionerende kinderen met ernstige ASS (Gotham et al. 2012; Kim et al. 2016; Venker et al. 2014; Woolfenden et al. 2012). Onverwacht waren de lage, maar later stijgende scores op ADHD-gerelateerde kenmerken in deze groep vergeleken met de andere subgroepen. Doorgaans zijn hogere percentages ADHD-kenmerken gerapporteerd bij jonge kinderen met ernstiger ASS-symptomen en een lager IQ, en toename van ADHD-kenmerken met de leeftijd (Visser et al. 2016). In de Ernstig-stabiele groep bleek de toename van ADHD-gerelateerde kenmerken voornamelijk toe te schrijven aan een toename van aandachtsproblemen, wat suggereert dat aandachtsproblemen specifiek samenhangen met / inherent zijn aan ASS. Dit is consistent met bevindingen over het verband tussen ASS en (vooral aandachtcomponenten van) ADHD op het niveau van fenotype en etiologie (Hartman et al. 2016; Visser et al. 2016).
In de Matig-stabiele groep (meer dan 20 % van de steekproef) nam het NV-IQ gestaag toe, in tegenstelling tot de twee andere stabiele groepen. Dit komt overeen met de relatief grote toename in NV-IQ die eerder gerapporteerd werd bij peuters met een NV-IQ in het lage grensgebied (Bishop et al. 2015; Flanagan et al. 2015). De Matig-stabiele groep scoorde verder relatief hoog op ADHD-gerelateerde kenmerken – net als de laag symptomatische stabiele groep (Mild-stabiel) – hoewel Matig-stabiel vooral hoog scoorde op Emotionele reactiviteit en Agressief gedrag, hetgeen suggereert dat een slechte emotionele zelfregulatie en agressief/disruptief gedrag hier op de voorgrond staan. Anderzijds zouden deze ADHD-gerelateerde kenmerken ook kunnen wijzen op relatief ernstige – maar leeftijdsgebonden – emotieregulatieproblemen die rechtstreeks voortvloeien uit de ASS-symptomen in plaats van comorbide ADHD (Mazefsky et al. 2013). Vergeleken met Mild-stabiel scoorde deze Matig-stabiele groep hoger op ASS en lager op NV-IQ en baseline-competenties (met name Empathie). Deze patronen kwamen overeen met de CBE-uitkomstdiagnoses, aangezien de grote meerderheid een ASS-diagnose hield, terwijl slechts enkele kinderen een (comorbide) ADHD-diagnose kregen.
Maar liefst 48 % van de steekproef viel binnen de subgroep die blijvend laag scoorde op ASS-symptomen (Mild-stabiel), en die beter presteerde dan de andere subgroepen op taal, NV-IQ en op competenties als imitatie/spel en empathie. Vanaf het begin kon deze groep echter worden onderscheiden door relatief hoge scores op ADHD-gerelateerde kenmerken en milde taalproblemen. Dit suggereert dat voor sommige van deze kinderen niet-ASS-problemen ten onrechte aangezien waren voor ASS-problemen. Inderdaad, bij aanvang voldeed meer dan twee derde van de Mild-stabiele groep aan DSM-IV-criteria voor niet-ASS-diagnoses op het gebied van taal, regulatie (Zero-to-Three 1995), ADHD, disruptief gedrag en angst. Desalniettemin was er bij Mild-stabiel een aanzienlijke toename van aantal ASS-CBE-diagnoses in de tijd – ondanks stabiel lage scores op de ADOS – en een toename van aantal (comorbide) ADHD-CBE-diagnoses. Dit laatste is consistent met het verhoogde risico op ADHD-kenmerken (en andere problemen) bij zelfs mildere ASS-symptomen (Lundstrom et al. 2011). Eén interpretatie voor de discrepantie tussen ASS-scores en CBE-diagnoses bij uitkomst is dat de symptomen van ASS zich bij hoger functionerende kinderen op latere leeftijd openbaren en/of zich vooral in meer uitdagende omstandigheden openbaren (Brian et al. 2015). Daarom kan het zijn dat symptomen beter naar voren kunnen komen met CBE-procedures die gebruikmaken van verschillende informatiebronnen, dan met ADOS-procedures die beperkter zijn in tijd en context (Hus et al. 2014). Een andere verklaring zou kunnen zijn dat CBE-diagnoses – maar niet de ADOS-scores – mede bepaald zijn door bijkomende problemen en -stoornissen in het functioneren, waardoor de klinische drempel voor het toekennen van ASS-CBE-diagnoses lager was. Recente bevindingen tonen inderdaad aan dat aanpassing voor niet-ASS-kenmerken het onderscheidend vermogen van ASS-metingen verbetert (Havdahl et al. 2016). Het is dan ook mogelijk dat sommige kinderen in de Mild-stabiele groep ten onrechte een ASS-diagnose kregen. Er zou een langere follow-upperiode nodig zijn om hierachter te komen. Ten slotte kan het ook zijn dat het samen voorkomen van verhoogde ADHD-scores en relatief milde ASS-symptomen een apart fenotype vertegenwoordigt, een hypothese die nog onderzocht zou moeten worden met een follow-upperiode die ten minste tot in de adolescentie reikt.
De twee kleine verbeterende subgroepen waren bij aanvang niet te onderscheiden van de groepen waarvan ze later gingen afwijken, behalve voor wat betreft de jongere leeftijd van de Matig-verbeterde groep. Hoewel het NV-IQ van de verbeterende groepen bij aanvang vaak hoger was, wat een mogelijke voorspeller is voor verbetering (Ben-Itzchak et al. 2014; Fountain et al. 2012; Venker et al. 2014), was dit verschil niet significant. De Ernstig-verbeterde groep die begon met matige tot ernstige cognitieve beperkingen vertoonde een sterke groei in NV-IQ en een (niet-significante) trend naar een hoger opleidingsniveau van de moeders, vergelijkbaar met de ‘bloeiers’ (kinderen die snel verbeterden van laag- naar hoogfunctionerende trajecten) in Fountain et al. 2012. Tot slot kan een afname van ADHD-gerelateerde kenmerken in de verbeterende subgroepen (versus persistentie of toename ervan in de stabiele subgroepen) hebben bijgedragen aan een afname van ASS-symptomen (en omgekeerd). Dit suggereert verder dat verschillen in beloop van ADHD-gerelateerde kenmerken bij ASS op verschillende fenotypen kunnen wijzen die om specifieke interventies vragen.
Belangrijkste bevindingen en klinische implicaties
De vroege trajecten van taal, non-verbale cognitie en ADHD-gerelateerde kenmerken dragen bij aan de differentiatie van betekenisvolle fenotypen binnen autismespectrumstoornissen.
Rond de 20 procent van de kinderen met matige tot ernstige autismesymptomen vertoont een sterke verbetering tussen hun 2e en 7e jaar.
De vroege trajecten van autismesymptomen, taal en non-verbale cognitie volgen een vrij onafhankelijk beloop. Op zichzelf genomen zijn deze kenmerken dus geen betrouwbare voorspellers van de ontwikkeling.
De afwezigheid van een verstandelijke beperking kan op jonge leeftijd betrouwbaar worden vastgesteld, maar waarschijnlijk is dat lichte of matige cognitieve beperkingen enigszins zullen verbeteren tijdens de voorschoolse jaren. Daarom wordt aanbevolen om het cognitieve niveau herhaaldelijk te beoordelen tot na de kleuterleeftijd.
De ontwikkeltrajecten van ADHD-gerelateerde kenmerken verdienen bijzondere aandacht bij jonge kinderen met ASS of met een risico op ASS vanwege hun implicaties voor het klinisch beloop en de behandelplanning.
Het blijft vooralsnog onduidelijk bij welke individuen bijkomende ADHD-gerelateerde kenmerken/symptomen ofwel inherent zijn aan ASS, ofwel verwijzen naar comorbide ADHD of een apart fenotype vertegenwoordigen.
Met BSL Psychologie Totaal blijf je als professional steeds op de hoogte van de nieuwste ontwikkelingen binnen jouw vak. Met het online abonnement heb je toegang tot een groot aantal boeken, protocollen, vaktijdschriften en e-learnings op het gebied van psychologie en psychiatrie. Zo kun je op je gemak en wanneer het jou het beste uitkomt verdiepen in jouw vakgebied.
Variatie in de vroege trajecten van autismesymptomen
Auteurs
Janne C. Visser, MD PhD Nanda N. J. Rommelse, PhD Martijn Lappenschaar, MD PhD Iris J. Servatius-Oosterling, PhD Corina U. Greven, PhD Jan K. Buitelaar, MD PhD
