Vermoeidheid is meestal gerelateerd aan een verrichte inspanning. Bij vermoeidheid als klacht is de relatie met inspanning vaak onduidelijk of zelfs geheel afwezig.
Inspanningsfysiologisch gesproken is vermoeidheid een afname van de maximale krachtgenererende capaciteit van de spier. Dit kan zijn oorsprong hebben in verschillende niveaus van het zenuwstelsel, van motorische cortex en ruggenmerg tot neuromusculaire overgang , in de spiermembraan en in het spiermetabolisme. Men spreekt wel van perifere vermoeidheid en centrale vermoeidheid. Het best bestudeerd is de perifere vermoeidheid, maar de laatste decennia is de interesse in centrale vermoeidheid toegenomen.
Bij inspanning voltrekken zich veranderingen op vrijwel alle niveaus van het zenuwstelsel, en het is soms moeilijk te onderscheiden of die een aanpassing aan de inspanning zijn dan wel een gevolg ervan. De relatie tussen deze veranderingen en vermoeidheidsklachten bij patiënten is nog te weinig onderzocht.